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Un anno di immunoterapia nel melanoma

By 1 Dicembre 2017Giugno 14th, 2021No Comments
2017 - Un anno di immunoterapiaCongressiTemi

Per decenni abbiamo avuto a disposizione opzioni terapeutiche molto limitate per i pazienti con melanoma metastatico, ma il panorama sta cambiando notevolmente. In particolare nell’anno appena passato, durante i due principali congressi oncologici internazionali, quello dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) di Chicago e quello dell’European Society of Medical Oncology (ESMO) di Madrid, sono stati presentati dati molto interessanti e promettenti che stanno cambiando la pratica clinica. Oltre alle targeted therapies, sempre più spazio e interesse sta conquistando l’immunoterapia, tanto che il 2017 per molti addetti ai lavori è stato l’anno dell’immunoterapia, per quanto riguarda il melanoma. Il clou delle novità è rappresentato dalla terapia adiuvante, in particolare negli stadi ad alto rischio di ripresa di malattia, quindi i III stadi con localizzazione a livello delle stazioni linfonodali regionali di drenaggio e i IV stadi in cui la malattia metastatica è aggredibile chirurgicamente in maniera radicale ma dove persiste comunque un rischio di ripresa di malattia molto elevato. Vediamo i trial più importanti in questo ambito.

CHECKMATE 238

Lo studio CHECKMATE 238, presentato da Jeffrey Weber all’ESMO 2017 con i dati ad 1 anno per adiuvante con nivolumab confrontato con ipilimumab, farmaco attivo già approvato per la terapia adiuvante, sicuramente rappresenta un cambiamento epocale. Cambierà la storia naturale del melanoma operato radicalmente allo stadio III e IV (questi stadi sono ad alto rischio di recidiva, un rischio superiore al 50% a 5 anni, con un rischio di morte per malattia superiore al 50% a 10 anni). Questo è il primo trial che randomizza in adiuvante anche pazienti resecati in IV stadio. Da marzo a novembre 2015, 906 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane per un anno + placebo o ipilimumab 10 mg/kg ogni 3 settimane per quattro dosi e poi ogni 12 settimane per 1 anno + placebo; 453 pazienti per braccio, stratificati per stadio di malattia e con un valore di PD-L1 sulle cellule tumorali del ≥5%.

Figura da: Weber J, et al. Adjuvant therapy with nivolumab versus ipilimumab after complete resection of stage III/IV melanoma: A randomized, double-blind, phase 3 trial (CheckMate 238). Presidential Symposium, Madrid, ESMO 2017.

Endpoint primario era la relapse-free survival (RSF) considerata dall’inizio della prima somministrazione fino a qualsiasi ripresa di malattia. Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza, la safety e la RSF in funzione dell’espressione tumorale di PD-L1, la qualità di vita. CHECKMATE 238 dimostra come nivolumab porti una diminuzione del rischio del 35% con un hazard ratio (HR) di 0,65 e una significatività statistica pari a P<0,001. A 12 mesi di follow-up la differenza in RFS era del 71% per nivolumab contro il 61% per ipilimumab. Con il raggiungimento dei 18 mesi la differenza del RFS si è ampliata, dando un 66% per nivolumab contro un 53% per ipilimumab.

Figura da: Weber J, et al. Adjuvant therapy with nivolumab versus ipilimumab after complete resection of stage III/IV melanoma: A randomized, double-blind, phase 3 trial (CheckMate 238). Presidential Symposium, Madrid, ESMO 2017.

Per quanto riguarda gli effetti collaterali e la tossicità, nivolumab risulta meglio tollerato di ipilimumab. Gli eventi avversi immunocorrelati di grado 3-4 sono presenti nel 42% dei pazienti nel braccio ipilimumab rispetto al 14% del braccio nivolumab. Se si considera la percentuale di pazienti che ha dovuto sospendere la terapia per qualsiasi evento di grado 3-4, sono stati 31% nel braccio ipilimumab contro il 5% nel braccio nivolumab. Non ci sono state morti correlate nel gruppo nivolumab, mentre due decessi sono stati registrati nel gruppo ipilimumab.

L’analisi dei sottogruppi nel forest plot dimostra che per ogni sottogruppo si registra un beneficio della terapia con nivolumab. Sia il sottogruppo PD-L1 positivo che quello negativo rispondono meglio a nivolumab (HR tra 0,55 e 0,7). Lo stesso tipo di HR si ha anche per gli stadi III e IV nel braccio nivolumab. Per quanto riguarda il sottogruppo BRAF mutato verso il wild type, anche qui si ha una buona HR nei mutati trattati con nivolumab. CHECKMATE 238 è uno studio molto importante non solo per questi dati ma per il disegno, perché include e ha incluso pazienti in quarto stadio che generalmente sono spesso non considerati all’interno di studi clinici e per i quali la proposta terapeutica crea sempre difficoltà agli oncologi. Il nivolumab da oggi in poi, quindi, potrà certamente rappresentare nelle mani del dell’oncologo che si occupa di melanoma una valida arma per il trattamento dei pazienti con malattie in stadio 3 oppure in stadio 4 con no evidence of disease a seguito di una chirurgia radicale.

Figura da: Weber J, et al. Adjuvant therapy with nivolumab versus ipilimumab after complete resection of stage III/IV melanoma: A randomized, double-blind, phase 3 trial (CheckMate 238). Presidential Symposium, Madrid, ESMO 2017.

KEYNOTE-006

Lo studio di fase III KEYNOTE-006 ha coinvolto 834 pazienti colpiti da melanoma in stadio III inoperabile o IV avanzato non trattati in precedenza o che avevano già ricevuto una terapia in prima linea.

Dopo quasi tre anni (33,9 mesi) il 50% dei pazienti trattati con pembrolizumab è vivo rispetto al 39% dei pazienti che avevano ricevuto ipilimumab. Non solo, pembrolizumab ha anche raddoppiato il tasso di PFS (31% rispetto al 14%) e le risposte obiettive hanno raggiunto il 42% con pembrolizumab rispetto al 16% con ipilimumab.

Un altro dato importante e che è stata fatta la prima analisi dei pazienti che hanno interrotto il trattamento dopo i due anni previsti, cioè appunto 24 mesi di pembrolizumab, e dopo nove mesi di osservazione mediana il 91% di questi pazienti è libero da progressione.

Con dei dati così importanti negli studi registrativi sono stati portati all’ASCO 2017 anche studi “real life”: il più vasto è stato quello di un gruppo europeo di circa dodici Paesi che hanno portato 509 pazienti trattati con il pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane, pazienti anche pesantemente pretrattati: il dato è in parte sovrapponibile a quello dello studio registrativo proprio perché abbiamo la stessa percentuale di risposte, intorno al 40% e, di disease control rate. La differenza sostanziale è la durata del trattamento: nello studio di real life è intorno a un anno. Anche l’osservazione è stata fatta a 12 mesi, quindi si tratta di un’osservazione precoce rispetto allo studio registrativo. Ciononostante il dato importante è che, anche in questo caso, per i pazienti che hanno interrotto il trattamento su decisione del clinico, oppure per l’ottenimento di una risposta obiettiva completa, ad un’osservazione a 6 mesi non vi è progressione di malattia se non in 5 pazienti, mentre per tutti quei pazienti che hanno interrotto per eventi avversi o progressione di malattia purtroppo, all’osservazione a 6 mesi, il 35% risulta essere andato in progressione. Probabilmente dunque un anno di trattamento non è sufficiente per garantire a tutti i pazienti un beneficio clinico.

CHECKMATE 067

Lo studio CHECKMATE 067 è uno studio randomizzato a tre bracci in cui 945 pazienti con melanoma avanzato/metastatico non pretrattati hanno ricevuto:

  • nivolumab alla dose di 1 mg/kg + ipilimumab alla dose di 3 mg/kg ogni 3 settimane per quattro dosi, seguite da nivolumab ad una dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane
  • nivolumab ad una dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane più placebo
  • ipilimumab alla dose di 3 mg/kg ogni 3 settimane per quattro dosi più placebo

fino alla progressione, alla comparsa di effetti tossici inaccettabili o alla revoca del consenso. La randomizzazione è stata stratificata secondo lo stato di PD-L1, lo stato della mutazione BRAF e la fase della metastasi. I due endpoint principali erano la PFS e la OS nel gruppo nivolumab+ipilimumab e nel gruppo nivolumab rispetto al gruppo ipilimumab da solo.

Dopo un follow-up minimo di 36 mesi, la sopravvivenza media mediana non è stata raggiunta nel gruppo nivolumab + ipilimumab ed è risultata di 37,6 mesi nel gruppo di nivolumab rispetto ai 19,9 mesi del gruppo ipilimumab. Il tasso di OS a 3 anni è stato del 58% nel gruppo nivolumab + ipilimumab e del 52% nel gruppo nivolumab, rispetto al 34% nel gruppo ipilimumab. Il profilo di sicurezza era invariato rispetto a quelli riportati in precedenza. Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o 4 si sono verificati nel 59% dei pazienti nel gruppo nivolumab + ipilimumab, nel 21% di quelli nel gruppo nivolumab e nel 28% di quelli nel gruppo ipilimumab.

Tra i pazienti con melanoma avanzato, la OS significativamente maggiore si è avuta con la terapia di combinazione con nivolumab+ipilimumab o con solo nivolumab rispetto a solo ipilimumab. I pazienti senza mutazioni BRAF hanno costantemente mostrato tassi più bassi di sopravvivenza globale e l’aggiunta di ipilimumab a nivolumab non ha prodotto un vantaggio di sopravvivenza rispetto alla monoterapia con nivolumab. Solo quando il tumore aveva una mutazione BRAF la combinazione di farmaci offriva il massimo beneficio su nivolumab.

Le percentuali di effetti collaterali di grado 3 o 4 sono state del 58,8% con la terapia di associazione, del 21,4% con nivolumab e del 27,7% con ipilimumab. Il dato veramente straordinario è rappresentato dalle sopravvivenze più alte che abbiamo raggiunto finora nell’ambito di studi di fase III randomizzati. Questo porterà nei prossimi mesi alla probabile approvazione del regime IPI+NIVO nella fase avanzata della malattia.

Un approfondimento particolare ha riguardato alcune differenze regionali che sono state osservate negli outcome di trattamento degli Stati Uniti ed in Europa e il profilo relativo alla qualità della vita di pazienti valutati con una metodica specifica (Q twist). Per quanto riguarda le differenze regionali è emerso che nei pazienti europei con melanoma metastatico BRAF wild type la percentuale di eventi, cioè di decessi nei primi tre mesi di trattamento, era nettamente superiore se confrontata ai pazienti americani con analoghe caratteristiche di malattia oppure ai pazienti europei con malattia BRAF mutata. Perché queste differenze? Nel gruppo di pazienti europei con malattia BRAF wild type il numero mediano di dosi ricevute era di 2 con il 16,3% dei pazienti che ha ricevuto soltanto una dose: questo probabilmente indica che la differenza risiede nella selezione dei pazienti, sono cioè entrati nello studio europeo pazienti con malattia più avanzata e quindi meno suscettibili di ottenere beneficio dall’immunoterapia, mentre nello studio americano sono stati arruolati pazienti con una miglior prognosi, migliori condizioni generali, miglior performance status. C’è stata anche forse una migliore gestione della tossicità dei pazienti da parte del gruppo degli Stati Uniti. Per quanto riguarda invece la valutazione della quantità e qualità della vita con la metodica Q twist sono tre i parametri analizzati: uno è rappresentato dal periodo in cui si sono presentati eventi avversi di grado 3 o superiore a partire dalla randomizzazione fino alla progressione o al censoring del paziente; un secondo periodo è quello invece in cui i pazienti sono di fatto privi di sintomi e o eventi avversi legati alla terapia; un terzo parametro temporale è il periodo di tempo che va dalla progressione di malattia all’evento, cioè al decesso del paziente o al censoring del paziente stesso. Valutando e quantificando questi tre parametri, è stato osservato un netto miglioramento nei pazienti trattati con nivolumab rispetto ai pazienti trattati con solo ipilimumab.

Conclusioni

Una volta presa la decisione di usare l’immunoterapia la sfida è, quindi, quale immunoterapia scegliere. Numerosi studi randomizzati di fase III hanno dimostrato la superiorità di entrambi gli inibitori di PD-1 (nivolumab e pembrolizumab) rispetto all’ipilimumab, inibitore di CTLA-4, quindi la scelta, nel caso di monoterapia, è chiaramente innanzitutto passare al trattamento con inibitore PD-1. Sia l’inibitore PD-1 sia la terapia combinata con un singolo agente sono approcci ragionevoli che complicano la decisione. Ogni paziente deve essere indirizzato individualmente in che modo i rischi di una maggiore tossicità con la combinazione controbilancino i potenziali benefici.

I nuovi dati sulla sopravvivenza generale a 3 anni (OS) per la combinazione di nivolumab + ipilimumab (CHECKMATE 067) sono molto favorevoli per la combinazione. Tuttavia, questo studio manca di potenza per determinare che la combinazione sia meglio della monoterapia con inibitore PD-1. I tassi di risposta sono più alti con la combinazione, ma non si può ancora concludere che la OS sia migliorata rispetto all’inibitore PD-1 come agente singolo. Inoltre triplette, ovvero inibitori di BRAF/MEK in combinazione con anticorpi PD-1 o PD-L1, sono in fase di studio in pazienti con malattia BRAF-positiva.

Numerosi studi stanno esplorando se alcuni sottogruppi di pazienti possono beneficiare maggiormente della combinazione rispetto ad altri pazienti. È possibile che la valutazione di PD-L1 (che viene interpretata come prognostica nel melanoma) possa avere un ruolo nella decisione se venisse dimostrato che i tumori che non esprimono PD- L1 ottengono un beneficio maggiore dalla terapia di combinazione.

POPOLAZIONE SPECIALI (METASTASI CEREBRALI)

Un dato clinico importante è emerso dall’ASCO 2017 e ha riguardato i risultati delle combinazioni di immunoterapia nei pazienti con la prognosi più severa, ovvero quelli con metastasi cerebrali. Per quanto riguarda la combinazione regime ipilimumab + nivolumab i dati più importanti derivano da due studi: il Checkmate 218, uno studio che ha arruolato 732 pazienti con metastasi cerebrali i cui dati della sopravvivenza a un anno sono del 73% e a due anni del 64% e che sono assolutamente sovrapponibili a quelli dello studio registrativo 067; e il CheckMate 204, studio in aperto di fase 2 su 75 pazienti con metastasi cerebrali che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di nivolumab in combinazione con ipilimumab seguita da monoterapia con nivolumab. I pazienti hanno ricevuto nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg ogni tre settimane (Q3W, 4 dosi), seguiti da nivolumab in monoterapia 3 mg/kg Q2W fino alla progressione o alla tossicità inaccettabile.

L’endpoint primario era il tasso di risposta a livello intracranico (IC), CBR definito come risposta completa più risposta parziale più malattia stabile ≥ 6 mesi, ed è stata del 60% (IC 95%: 48 – 71) al follow-up mediano di 9,2 mesi tra i 75 pazienti valutati. Gli obiettivi secondari comprendevano la sopravvivenza globale, la CBR extracranica e la sicurezza. La sicurezza favorevole e l’elevata attività di nivolumab + ipilimumab può rappresentare un nuovo paradigma di terapia per i pazienti con metastasi cerebrali BMT asintomatiche e potrebbe cambiare la pratica clinica per evitare o ritardare la radioterapia a livello cerebrale.

NUOVI FARMACI

La terapia di associazione con un inibitore delle indoleamine della 2,3-diossigenasi (IDO) e un anticorpo PD-1 sembra molto promettente. Epacadostat è un inibitore IDO1 che viene combinato con un inibitore PD-1. Il tasso di risposta nello studio di fase 2 di epacadostat+pembrolizumab è simile a quello osservato con i dati di nivolumab+ipilimumab, ma le tossicità di grado 3/4 sono molto più vicine ai tassi osservati con pembrolizumab come agente singolo. Promettente è anche il fatto che i pazienti nello studio con epacadostat e in quello combinato (nivo+ipi) presentassero profili simili (pazienti con M1c, alta lattato deidrogenasi [LDH], BRAF positivo).

Indoximod, un altro inibitore del pathway IDO, funziona in modo leggermente diverso rispetto ad altri inibitori IDO in quanto non inibisce direttamente l’enzima IDO ma piuttosto il percorso IDO nella sua complessità, coinvolgendo il triptofano. I dati di indoximod sembrano altrettanto promettenti di quelli di epacadostat e sono in corso studi randomizzati di fase 3.

Un altro aspetto promettente per tutti i dati della combinazione degli inibitori IDO è che sono state osservate risposte complete (CR).

LAG-3 è un altro checkpoint come CTLA-4 e PD-1. I dati sull’inibitore di LAG-3, relatlimab, in combinazione con nivolumab presentati da Paolo Ascierto all’ESMO 2017 sono degni di nota perché i pazienti avevano già sperimentato la progressione della malattia dopo l’inibizione di PD-1. In questo momento i dati disponibili sono quelli della coorte di espansione: sono stati trattati 270 pazienti con differenti malattie neoplastiche (melanoma, carcinoma polmonare, carcinoma gastrico, carcinoma testa-collo) e poiché si tratta di uno studio di fase I il dato di safety è abbastanza robusto.

Ascierto ha presentato all’ASCO 2017 i dati su una coorte di pazienti con melanoma pretrattati con anti-PD-1 e PD-L1 ai quali viene somministrata la combinazione di nivolumab alla dose flat di 240 mg ogni due settimane e relatlimab alla dose di 80 mg sempre ogni due settimane. Il dato riguarda 68 pazienti, di questi 61 sono stati considerati per l’analisi; le caratteristiche di questi pazienti erano particolari: si trattava ovviamente di pazienti che avevano avuto una progressione a un precedente trattamento, la maggior parte (un 70%) aveva una malattia M1 C, il 35% la malattia con LDH elevato, un 46% era rappresentato dai cosiddetti “refractory patients”. Il dato quindi è molto importante e interessante. Si è raggiunto circa il 12% di risposte, ma poiché lo studio è ongoing e il follow-up non ancora maturo la mediana non è stata ancora raggiunta.

Se andiamo a vedere il dato dei pazienti che hanno avuto un beneficio clinico, quindi risposte e malattia stabile, questo è di circa il 50%, ma ancora più interessante è un’analisi preliminare sui biomarcatori: quello che sta emergendo è che la presenza di LAG-3 espresso sulle cellule del sistema immunitario sembrerebbe aumentare la percentuale di risposte, sebbene i dati siano troppo precoci per concludere già che il LAG-3 possa essere un biomarcatore.

La speranza è che il LAG-3 faccia parte di un’intera famiglia di checkpoint aggiuntivi, per quali possono essere formulate diverse combinazioni di inibitori con una tossicità inferiore a quelle attuali. Nel complesso, ci sono ora diverse opzioni nella malattia metastatica e la ricerca deve continuare a concentrarsi sui biomarcatori predittivi e prognostici per ottimizzare al meglio il trattamento per ogni singolo paziente.