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Un anno di immunoterapia nei tumori testa collo

By 22 Dicembre 2017Giugno 14th, 2021No Comments
2017 - Un anno di immunoterapiaCongressiTemi

Attualmente sono poche le opzioni terapeutiche per i pazienti con tumori testa collo refrattari al platino e la prognosi è infausta, a breve termine. L’immunoterapia sta emergendo come un trattamento efficace nei pazienti con malattia ricorrente metastatica, tendenzialmente in seconda linea dopo il fallimento del trattamento con platino. La positività per PD-L1 pare predire una risposta e un buon outcome dei pazienti che ricevono immunoterapia: ci sono dei dati preliminari molto interessanti in tal senso e grandi speranze tra gli addetti ai lavori, ma è ancora necessario studiare meglio le popolazioni sensibili all’immunoterapia. Altri dati raccolti nell’ambito di “windows of opportunity studies” suggeriscono che questi farmaci possano avere un’attività anche in pazienti naïve. L’immunoterapia in fase pre-chirurgica potrebbe teoricamente potenziare le capacità immunitarie dell’organismo, contribuendo a prevenire le recidive e le metastasi a distanza.
Il carcinoma squamoso della testa e del collo (oltre 600.000 nuovi casi/anno) è associato ad uno dei più elevati tassi di mortalità cancro-correlata. Con le attuali strategie di trattamento integrato (chemio/radioterapia e chirurgia) le probabilità di cura della malattia localmente avanzata, che si stima interessi circa tre/quarti dei pazienti alla diagnosi, variano tra <50% ed 80%. Ciò dipende dalla sede del tumore primitivo, dallo stadio di malattia e da altri fattori di rischio, tra cui la positività o meno al papillomavirus umano (HPV). Quando la malattia diventa inoperabile o sviluppa metastasi a distanza le possibilità di cura sono molto scarse e la sopravvivenza si riduce a pochi mesi; motivo per cui bisognerebbe sfruttare tutte le strategie a disposizione prima che la malattia sviluppi metastasi. In questo contesto diviene tanto più interessante avvalersi delle potenzialità dell’immunoterapia. Vediamo i dati più interessanti del 2017 su questo argomento.

CheckMate 141

Nivolumab è un inibitore di PD-1 che in Italia è ormai parte integrante dell’armamentario terapeutico del melanoma, del carcinoma renale e, più recentemente, del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in fase metastatica. Per quanto riguarda i tumori del distretto cervico-facciale, l’approvazione all’uso nella malattia ricorrente o metastatica dopo chemioterapia contenente platino è già avvenuta negli USA (novembre 2016) ed in Europa (marzo 2017), in base ai risultati dello studio CheckMate 141. In Italia si attendono ancora l’approvazione e la relativa rimborsabilità, per la suddetta indicazione, da parte dell’AIFA. Attualmente non vi sono dati pubblicati, sia con nivolumab che con altra immunoterapia, riguardo alla loro efficacia nel carcinoma cervico-facciale in fase neoadiuvante alla chirurgia. Lo studio CheckMate 141 è uno studio di fase III multicentrico che ha randomizzato 361 pazienti (in seconda linea o linee successive) a uno tra nivolumab 3 mg/kg ogni due settimane e chemioterapia scelta dall’investigatore. Nello studio non è stato preso in considerazione il valore di PD-L1 espresso dal tumore. Endpoint primario era la Overall Survival (OS), gli altri endpoint erano Progression Free Survival (PFS), Overall Response Rate (ORR), Diagnostic Odds Ratio (DOR), Quality of Life (QOL), sicurezza e biomarcatori. Lo studio prevedeva anche l’analisi di sottogruppi: i pazienti trattati con cetuximab, quelli che erano andati in rapida progressione dopo platino, i pazienti che avevano continuato nivolumab dopo la prima progressione.

I risultati hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale, con una riduzione del 30% del rischio di morte e con una sopravvivenza globale mediana di 7,5 mesi con nivolumab rispetto a 5,1 mesi nel braccio del trattamento scelto dallo sperimentatore. Sono stati analizzati successivamente i dati dei 146 pazienti andati in progressione: di questi, 62 pazienti hanno continuato nivolumab dopo la prima progressione e 84 non hanno continuato l’immunoterapia alla progressione. La scelta di non trattare i malati dopo la prima progressione è legata al performance status dei pazienti. Nel sottogruppo che ha continuato l’immunoterapia dopo la prima progressione si è registrata nel 24% dei pazienti una regressione del tumore, con un 3% di risposte parziali e una mediana di sopravvivenza di 12,7 mesi. la sopravvivenza mediana era migliore nel braccio nivolumab, che i pazienti fossero stati trattati o meno con cetuximab. Questa sottoanalisi dovrebbe rispondere al quesito ricorrente: “Per quanto tempo va fatta l’immunoterapia?”. Correlando la risposta alla sopravvivenza si evidenzia come i pazienti con risposte complete, parziali o in stabilità di malattia abbiano un incremento della sopravvivenza rispetto alla chemioterapia. Per quanto riguarda la qualità di vita, le valutazioni dei pazienti (PRO) sono state analizzate con gli strumenti della European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 ed EQ-5D a 3 livelli). I pazienti trattati con nivolumab hanno mantenuto PRO stabili, mentre quelli assegnati alla terapia scelta dallo sperimentatore hanno mostrato riduzioni significative del funzionamento (fisico, di ruolo e sociale) e dello stato di salute e un aumento della sintomatologia (fatigue, dispnea, perdita di appetito, dolore e disturbi sensoriali).

KEYNOTE-040

Questo trial è venuto dopo due studi di fase I e II con pembrolizumab. Si tratta di uno studio di fase III che vede il trattamento con pembrolizumab 200 mg ogni tre settimane a confronto con chemioterapia di seconda linea a scelta dello sperimentatore. Tra i criteri di eligibilità anche il valore di PD-L1 superiore al 50% e lo stato di HPV. Gli endpoint primari erano sopravvivenza e PFS, gli altri legati alla risposta, alla safety e alla tollerabilità. Lo studio non ha raggiunto gli endpoint primari ma è stata registrata una riduzione del rischio di morte nel 19% (HR 0,81; p=0,0204). Sono stati reclutati 495 pazienti con carcinoma a cellule squamose della cavità orale, orofaringe, ipofaringe o laringe che hanno avuto recidiva o malattia progressiva dopo aver ricevuto un regime contenente platino. I pazienti sono stati randomizzati a pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane per 24 mesi (n=247 pazienti) o a un farmaco a scelta del medico tra metotrexato (n=65), docetaxel (n=110) o cetuximab (n=73). La randomizzazione è stata stratificata in base all’ECOG performance status di 0 vs 1, stato di HPV (p16 positivo vs negativo) e punteggio TPS (Tumor Proportion Score) per PD-L1 (≥50% vs <50%). Il trattamento è proseguito fino a confermata malattia progressiva o tossicità intollerabile. La OS nella popolazione intention-to-treat ha rappresentato l’endpoint primario. Gli endpoint secondari hanno incluso la OS nei pazienti con punteggio CPS (Combined Positive Score) per PD-L1 dell’1% e PFS e ORR nelle popolazioni intention-to-treat con punteggio CPS dell’1%. Al follow-up mediano di 7,3 mesi si sono registrati un tasso di risposta più elevato (14,6% vs 10,1%) e una risposta mediana più duratura (18,4 mesi vs 5 mesi) nel gruppo pembrolizumab. L’8,9% dei pazienti ha proseguito il trattamento con pembrolizumab rispetto allo 0,9% che ha proseguito la chemioterapia. Se si fanno i confronti tra i due trial, molto simili, si vede che la differenza è che nel braccio di controllo nel KEYNOTE-040 i pazienti hanno fatto immunoterapia alla progressione nel 12% dei casi, mentre la maggior parte dei pazienti è stata trattata con cetuximab invece che con metotrexato.


CheckMate 358

Lo studio CheckMate 358, di fase I/II, ha sperimentato l’efficacia e la sicurezza di nivolumab in fase neoadiuvante alla chirurgia nei pazienti con carcinoma squamoso ad origine dal testa-collo e dagli organi ginecologici (vulva, vagina e cervice uterina), indipendentemente dal loro status di espressione di HPV. I risultati della coorte di pazienti con carcinoma cervico-facciale sono stati presentati all’ESMO 2017 in un Late Breaking Abstract discusso da Amanda Psyrri. I 29 pazienti avevano tutti malattia localmente avanzata ad origine dal cavo orale, dalla faringe o dalla laringe, almeno T1 o N1, e non erano selezionati sulla base dello status di HPV e dell’espressione di PD-L1. I malati hanno ricevuto due cicli di nivolumab a dose fissa (240 mg ogni due settimane), seguiti da rivalutazione di malattia e chirurgia entro al massimo 3 settimane dall’ultima dose di nivolumab. Obiettivi primari erano l’incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento e degli eventuali rinvii della chirurgia per tossicità. La modifica delle dimensioni del tumore (valutata dagli investigatori) era un endpoint esplorativo; obiettivi secondari erano la risposta patologica e l’espressione tumorale di PD-L1. Tutti e 29 i pazienti (di cui 12 HPV+ e 17 HPV-) hanno ricevuto entrambe le somministrazioni programmate di nivolumab. Due pazienti HPV+ (16,7%) e due HPV- (11,8%) hanno manifestato un evento avverso di grado severo correlato al trattamento (aumento dei livelli di lipasi). Nessuno di questi eventi, tuttavia, è risultato clinicamente rilevante e non si è verificato nessun ritardo significativo della chirurgia. Al momento dell’apertura del database (febbraio 2017), 11 pazienti su 23 valutabili (48%) hanno evidenziato una risposta tumorale, indipendentemente dallo status HPV e dall’espressione di PD-L1. Tre di questi pazienti hanno avuto una riduzione del tumore superiore al 40%, uno dei quali addirittura superiore al 75%. Si trattava di un paziente con un tumore dell’orofaringe HPV+, stadiato T2N2b al baseline e che dopo la chirurgia è diventato un pT1N2. I preparati istologici post-chirurgia hanno evidenziato la comparsa, rispetto alla biopsia basale, di un ampio infiltrato infiammatorio peritumorale sicuramente indotto da nivolumab. CheckMate 358 è il primo studio ad aver evidenziato l’efficacia e la buona tollerabilità dell’immunoterapia nel setting neoadiuvante di pazienti con carcinoma cervico-facciale. La riduzione tumorale si ottiene in circa la metà dei pazienti trattati con nivolumab ed è precoce, poiché avviene entro il primo mese di trattamento. Nessun paziente ha manifestato un ritardo all’intervento chirurgico da attribuire all’immunoterapia. In base ai risultati del CheckMate 358 è stato pianificato uno studio che ha l’obiettivo di testare l’efficacia e la tollerabilità di nivolumab in associazione alla radioterapia nel carcinoma localmente avanzato del testa-collo.

Altri studi

C’è poi una serie di studi di prima linea sullo Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (SCCHN) avanzato che confrontano o le associazioni tra immunoterapia con la chemioterapia classica o l’immunoterapia con l’associazione chemioterapia+immunoterapia o checkpoint inibitori in combinazione verso immunoterapici in monoterapia. Nella malattia limitata ci sono due studi in neoadiuvante: uno con nivolumab e uno con pembrolizumab. La malattia localmente avanzata vede a confronto l’associazione dei PD-1 bloccanti con chemioradioterapia verso la sola chemoradioterapia. Tutti questi studi cercano di colmare gli unmet needs di una larga popolazione di pazienti con SCCHN, soprattutto quelli volti alla prima linea metastatica, nel localmente avanzato e in neoadiuvante.

Bibliografia

  • Ferris RL, Blumenschein Jr. G, Fayette J et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med 2016; 375:1856-1867.
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  • Chow LQM, Haddad R,  Gupta S et al. Antitumor Activity of Pembrolizumab in Biomarker-Unselected Patients With Recurrent and/or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Results From the Phase Ib KEYNOTE-012 Expansion Cohort.  Journal of Clinical Oncology 2016;34:3838-3845.
  • Bauml J,  Seiwert TY,  Pfister DG.  Pembrolizumab for Platinum- and Cetuximab-Refractory Head and Neck Cancer: Results From a Single-Arm, Phase II Study. Journal of Clinical Oncology 2017;35:1542-1549.
  • Haddad R, Blumenschein Jr. G, Fayette J et al. Treatment Beyond Progression With Nivolumab in Patients With Recurrent or Metastatic (R/M) Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (SCCHN) in the phase III checkmate 141 study :a biomarker analysis and update clinical outcomes. Annals of Oncology 2017;28 (suppl_5): v372-v394.