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Un anno di immunoterapia nei carcinomi renali

By 21 Dicembre 2017Giugno 14th, 2021No Comments
2017 - Un anno di immunoterapiaCongressiTemi

Negli ultimi anni ci sono stati cambiamenti così importanti nel trattamento del carcinoma renale che le linee-guida hanno recepito il miglioramento prognostico ed hanno cambiato la sequenza dei farmaci a disposizione: sono entrati in seconda linea cabozantinib e nivolumab ed hanno soppiantato everolimus e axitinib.

CheckMate 214

I dati presentati da Bernard Escudier all’ESMO 2017 promettono di cambiare l’approccio terapeutico di prima linea, anche se ovviamente dovremo far fronte a quelle che saranno le normali tempistiche di approvazione e rimborsabilità della combinazione. Il CheckMate 214 non solo si è dimostrato positivo nella sottopopolazione di pazienti che era l’endpoint principale ‒ quindi pazienti a prognosi intermedia/cattiva secondo i criteri IMDC ‒ ma ha dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza globale che non si era mai osservato nella prima linea se non in pazienti a “poor risk” per il solo studio del temsirolimus anche nella popolazione intention-to-treat. È ragionevole affermare che i dati, soprattutto quelli che derivano dall’analisi del sottogruppo di pazienti a buona prognosi, supportino ancora l’utilizzo dei farmaci diretti contro l’angiogenesi come trattamento standard e in particolar modo sunitinib (che dà buoni risultati da questo punto di vista nel paziente a buona prognosi) ma ovviamente anche di pazopanib, che va considerato come un’opzione equiefficiente. Nel trial CheckMate 214, 1096 pazienti con carcinoma renale a cellule chiare metastatico o avanzato naïve al trattamento sono stati stratificati per regione geografica e per punteggio prognostico (database del carcinoma cellulare renale metastatico internazionale IDMC) e randomizzati a ricevere nivolumab+ipilimumab o sunitinib. Nel braccio nivolumab+ipilimumab (n=550) è stato somministrato un tipico ciclo di induzione di combinazione (per 4 cicli): nivolumab a 3 mg/kg più ipilimumab a 1 mg/kg EV ogni 3 settimane. Dopo i 4 cicli di associazione, i pazienti hanno ricevuto nivolumab di mantenimento a 3 mg/kg ogni 2 settimane. Nel braccio sunitinib (n= 546), sunitinib è stato somministrato secondo il dosaggio standard di 50 mg al giorno per 4 settimane seguito da 2 settimane di riposo. Il trattamento è continuato fino alla progressione o a tossicità inaccettabile. È in qualche modo insolito che questo studio avesse tre endpoint coprimari che sono stati valutati ciascuno solo tra i pazienti a rischio intermedio/alto (IDMC): ORR, PFS e OS. Poiché gli investigatori hanno scelto tre endpoint coprimari, la soglia statistica per raggiungere la significatività per ciascun endpoint è superiore rispetto a quanto prefissato per un solo endpoint primario. Gli endpoint sono stati valutati sia sui pazienti a rischio intermedio/alto (IMDC), che sulla popolazione intention-to-treat (ITT); l’incidenza di eventi avversi su tutti i pazienti trattati. Tra i pazienti a rischio intermedio/alto (n = 847), l’ORR era del 42% per nivolumab + ipilimumab rispetto al 27% per sunitinib; un miglioramento statisticamente significativo (P <0,0001) con una risposta completa nel 9% dei pazienti. Pertanto, l’endpoint coprimario ORR è stato raggiunto. Il secondo endpoint era la PFS per il gruppo a intermedio/alto rischio. La PFS mediana era di 11,6 mesi con nivolumab + ipilimumab rispetto a 8,4 mesi con sunitinib. Il test statistico ha prodotto un valore di P pari a 0,0331, che non ha raggiunto il valore prefissato di 0,009 per la significatività del PFS all’interno dello studio. Il terzo endpoint era l’OS nel gruppo a intermedio/alto rischio. L’OS mediana non è stata raggiunta nel braccio nivolumab + ipilimumab rispetto a 26 mesi nel braccio di sunitinib, con una HR di 0,6, una differenza statisticamente significativa (P <0,0001). Questo risultato ha raggiunto l’endpoint coprimario (l’OS mediana raggiunta con la terapia con sunitinib è stata coerente con i risultati precedenti). Per la popolazione ITT, che includeva pazienti a rischio favorevole in aggiunta ai pazienti a rischio intermedio/alto, i risultati sono stati leggermente diversi. L’ORR è risultato del 39% con nivolumab +ipilimumab rispetto al 32% con la terapia con sunitinib, una differenza solo leggermente statisticamente significativa (P = 0,01). Non c’era alcuna differenza PFS mediana tra il nivolumab + ipilimumab e il braccio sunitinib nella popolazione ITT (12,4 vs 12,3 mesi, rispettivamente). Risultati molto interessanti sono stati riportati in un’analisi esplorativa incentrata sui pazienti a rischio favorevole. In termini di ORR e PFS, sunitinib ha ottenuto risultati migliori in questo gruppo di pazienti. L’ORR era del 29% con nivolumab + ipilimumab rispetto al 52% con sunitinib (P = 0,0002). Allo stesso modo, la PFS mediana era di 15,3 mesi con nivolumab + ipilimumab rispetto a 25,1 mesi con la terapia con sunitinib (P <0,0001).

Storicamente, l’espressione di PD-L1 non è stata utile quando si è tentato di selezionare pazienti con carcinoma renale avanzato con una maggiore probabilità di risposta agli inibitori del checkpoint immunitario. Nello studio CheckMate 214, in un’analisi esplorativa con pazienti stratificati mediante espressione di PD-L1 tumorale (bassa: PD-L1 <1%; alta: PD-L1˃1%), l’ORR migliorato osservato per il rischio intermedio/alto è rimasto nel braccio ipilimumab + nivolumab rispetto a sunitinib, indipendentemente dal fatto che un paziente presentasse PD-L1 basso (37% vs 28%, rispettivamente P = 0,0252) o PD-L1 elevato (58% vs 22%, rispettivamente; P <0,0001). Quando i pazienti a rischio favorevole sono stati inclusi nell’analisi della popolazione ITT, solo i pazienti con espressione di PD-L1 hanno dimostrato un ORR significativamente più elevato con nivolumab + ipilimumab rispetto alla terapia con sunitinib (53% vs 22%, rispettivamente; P <0,0001). I pazienti con PD-L1 basso hanno dimostrato lo stesso ORR, indipendentemente dal trattamento (36% vs 35%, rispettivamente, P = 0,8799).
Per riassumere i dati sull’efficacia, si trattava di uno studio elegantemente progettato ma complesso. C’erano tre endpoint coprimari, due dei quali sono stati raggiunti. Tra i pazienti a rischio intermedio/alto, c’era un significativo beneficio per OS e ORR associato a nivolumab + ipilimumab rispetto alla terapia con sunitinib. Tuttavia, i pazienti a rischio favorevole sembravano beneficiare maggiormente della terapia con sunitinib. Gli eventi avversi correlati al trattamento sono stati riscontrati con gradi di 3-5 nel 46% dei pazienti nel braccio nivolumab + ipilimumab rispetto al 63% nel braccio con sunitinib. Sebbene vi fosse una maggiore incidenza di eventi avversi correlati al trattamento di alto grado associati a sunitinib, un numero maggiore di pazienti ha sospeso il trattamento nel braccio nivolumab + ipilimumab (22% vs 12% con sunitinib).

Nivolumab in EAP

All’ESMO 2017 di Madrid sono stati presentati quattro studi italiani in poster session sull’utilizzo in expanded access program (EAP) di nivolumab nel carcinoma renale metastatico. L’EAP italiano è uno dei più importanti al mondo: si tratta di una fonte di dati importante perché in questo tipo di studi entrano pazienti con caratteristiche molto meno limitate che negli studi registrativi e quindi i risultati che si osservano, pur nella limitazione di una metodologia semplificata, sono molto più applicabili alla pratica clinica. Sicuramente questi dati aumenteranno il livello di conoscenza e di applicabilità degli inibitori dei checkpoint a pazienti con carcinoma renale e consentiranno anche agli oncologi con minore esperienza di questo tipo di pazienti di utilizzare con maggior competenza, familiarità e sicurezza un farmaco come nivolumab nella pratica clinica quotidiana.
Il primo studio ha riguardato i pazienti arruolati nell’EAP di nivolumab in Italia nel carcinoma renale metastatico con almeno una linea di precedente trattamento per la loro neoplasia metastatica. Nivolumab andava somministrato secondo la classica schedula ogni 15 giorni 3 mg/kg fino a raggiungere un massimo di 24 mesi di trattamento. I pazienti arruolati sono stati 389 nella popolazione totale italiana, di questi 189 erano pazienti con carcinoma renale metastatico che avevano un’età ˃70 anni; in particolare 125 pazienti avevano un’età ≥70 anni e 70 di questi avevano un età ˃75 anni (i pazienti che avevano un’età ˃70 anni rappresentavano il 30% della popolazione). Confrontando la popolazione degli over-70 con la popolazione totale, le caratteristiche dei pazienti sono sostanzialmente simili per quanto riguarda le caratteristiche della malattia. Dal punto di vista dell’efficacia è estremamente interessante notare come nivolumab dimostri un’efficacia esattamente sovrapponibile nei pazienti over-70 e over-75 rispetto all’efficacia osservata nel totale della popolazione arruolata nell’EAP italiano. In particolare le risposte obiettive osservate nella popolazione totale sono intorno al 23%; per quanto riguarda le risposte obiettive osservate nella popolazione degli over-70 sono il 27%, così come anche 27% sono le risposte obiettive osservate nella popolazione degli over-75. Anche dal punto vista della sopravvivenza il dato è estremamente interessante: la sopravvivenza a 12 mesi dei 389 nei pazienti arruolati nell’EAP risulta intorno al 64%; per quanto riguarda la sopravvivenza a 12 mesi dei pazienti over-70 è di circa il 77%, così come 77% è la sopravvivenza a 12 mesi dei pazienti che avevano un’età ≥75 anni. Ancora, è interessante osservare come in questa categoria di pazienti anche la tossicità osservata è stata estremamente limitata e sovrapponibile a quella osservata nella popolazione generale arruolata nell’EAP. La stessa cosa vale non solo per l’incidenza di eventi avversi ma anche per quanto riguarda l’incidenza degli eventi avversi più seri (cioè dei gradi 3-4), che è esattamente sovrapponibile alla percentuale osservata nella popolazione dei pazienti over-70 trattati con nivolumab rispetto a quella osservata nella popolazione totale dei pazienti arruolati nell’EAP italiano.
Nel secondo studio presentato alla poster session si è cercato di correlare l’azione di nivolumab su una popolazione di quasi di 400 pazienti con metastasi cerebrali (che vengono considerate la sede prognosticamente più negativa), metastasi ossee o metastasi epatiche. Si è visto che nella maggior parte di questi casi si è avuto un dato non molto dissimile da quello della popolazione in generale: speranza di vita, durata del controllo di malattia, percentuale di controllo della malattia sono assolutamente confrontabili, quindi fattori considerati fortemente negativi nel caso di pazienti trattati con nivolumab sembrano avere un impatto non particolarmente rilevante.

Il terzo studio riguardava il trattamento oltre la progressione: si è osservato come una percentuale non banale di questi pazienti, di cui circa il 60% ha avuto una progressione, ha avuto una probabilità di controllare la malattia più estesa nel tempo rispetto a pazienti che non erano stati trattati. È un concetto abbastanza trasversale che si è visto anche in altri tipi di tumori: anche nel caso del carcinoma renale si possono avere risposte tardive e quindi anche un paziente che ottenga una progressione come risultato migliore potrebbe avere un prolungamento del controllo di malattia e cioè un prolungamento della sopravvivenza. Che cosa succede invece nei pazienti anziani? Fondamentalmente i dati dei pazienti sopra i 70 e 75 anni sono identici a quelli dell’intera popolazione oggetto dello studio, sia per quanto riguarda l’efficacia che per quanto riguarda la PFS e gli effetti collaterali. Quindi, per quanto riguarda l’uso di inibitori dei checkpoint come nivolumab l’età non è un fattore da considerare come limitante.

L’ultimo poster ha valutato l’impatto dei fattori infiammatori per cercare di identificare i migliori candidati a un trattamento con inibitori dei checkpoint. Si è molto parlato del rapporto tra neutrofili e linfociti, si parla di rapporto tra piastrine e linfociti, si parla anche di fattori infiammatori conglobati in un indice più generale. Questo tipo di indice sembra identificare una popolazione con maggior probabilità di risposta protratta nel tempo, cioè pazienti in cui ci sono pochi elementi infiammatori – e quindi una migliore immunosoppressione – ottengono il massimo da questo tipo di trattamento. È un dato che se confermato potrebbe rappresentare un fattore predittivo, indice della complessità dei meccanismi di funzionamento del sistema immunitario.

IMmotion150

Altre combinazioni di immunoterapia sono attualmente in fase di studio per pazienti con carcinoma renale metastatico (mRCC). Una di queste combinazioni ha esaminato l’inibitore PD-L1 atezolizumab con bevacizumab, atezolizumab da solo o sunitinib da solo. Il razionale è che il VEGF crea una diminuzione della risposta immunitaria, per cui bloccare VEGF vuol dire aumentare la risposta immune.

Questo approccio è stato testato in uno studio randomizzato di fase II denominato IMmotion150, che ha coinvolto 300 pazienti. Lo studio di fase III è previsto a breve. Le curve non sono significative, ma è interessante sapere che nei pazienti positivi per PD-L1 la doppietta ha una PSF mediana doppia rispetto allo standard: 14,7 mesi verso 7,8 del sunitinib con HR 0,64. Anche le risposte obiettive sono migliori rispetto allo standard e gli effetti collaterali sono modesti. Nei pazienti con espressione di PD-L1 su cellule immunitarie (IC), la combinazione ha superato gli altri due bracci. Questo suggerisce che i biomarcatori possano essere importanti per questo sottogruppo di pazienti. Probabilmente l’utilizzo dei biomarcatori diverrà abituale nel cancro del rene entro i prossimi 5 anni.

Dati negativi

Sulla terapia adiuvante durante il 2017 sono stati presentati soprattutto dati negativi. In primo luogo quelli dello studio ProtecT, con un trend a suggerire che la negatività dello studio possa essere dovuta a una bassa dose-intensity, dati che peraltro non trovano riscontro in un’analisi analoga fatta per lo studio ASSURE. Quello della terapia adiuvante quindi rimane ancora un ambito piuttosto “deludente”, senza alcuno standard terapeutico attuale. Per quanto riguarda la parte di combinazioni, è emerso ancora una volta evidente come queste siano estremamente dipendenti dalle tossicità relative, ovverosia ci sono alcuni farmaci che si accompagnano all’immunoterapia in maniera adeguata ‒ axitinib sta emergendo probabilmente come quello più interessante ‒ e farmaci che invece confermano di non potersi associare all’immunoterapia, come il pazopanib. Anche questo è un campo estremamente in fase di sviluppo e si attendono risultati di altri trial. È comunque un aspetto, la combinazione con l’immunoterapia, che sta occupando sempre più spazi in oncologia oggi, così come la terapia target, che nel tumore del rene rimane comunque importante elemento di sviluppo per i prossimi anni.

Conclusioni

Il successo dei farmaci di nuova generazione dipenderà dalla nostra capacità di selezionare i pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere al trattamento sulla base di robusti biomarcatori predittivi. Infine, in vista delle numerose nuove opzioni di trattamento che sono diventate disponibili per il trattamento del RCC avanzato dall’impostazione di prima linea a quella di terza linea, sono necessari ulteriori studi per informare sulla migliore sequenza di terapie al fine di fornire il miglior risultato per i pazienti.


Bibiografia

  • Escudier B, Tannir NM, McDermott DF et al. CheckMate 214: Efficacy and safety of nivolumab + ipilimumab (N+I) v sunitinib (S) for treatment-naïve advanced or metastatic renal cell carcinoma (mRCC), including IMDC risk and PD-L1 expression subgroups. Proceedings from the 2017 ESMO Congress, 2017; Abstract LBA5.
  • McDermott DF, Atkins MB, Motzer RJ, et al. A phase II study of atezolizumab (atezo) with or without bevacizumab (bev) versus sunitinib (sun) in untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients (pts). Journal of Clinical Oncology 2017; 35:15_suppl.
  • Rini BI, Powles T, Chen M et al. Phase 3 KEYNOTE-426 trial: Pembrolizumab (pembro) plus axitinib versus sunitinib alone in treatment-naive advanced/metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Journal of Clinical Oncology 2017; 35:15_suppl.