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Tumori gastrointestinali: si tende al sovratrattamento?

A cura di Luciano De Fiore By 21 Ottobre 2023No Comments
Congressi

Le terapie del tumore del retto sono in rapida evoluzione, con numerosi studi clinici di alta qualità che negli ultimi anni hanno fatto sì che gradualmente si abbandonasse il paradigma della chemioradioterapia neoadiuvante per tutti i pazienti a favore di approcci più individualizzati. La questione del sovratrattamento è stata di recente sollevata di nuovo dai dati del trial randomizzato multicentrico di fase II/III PROSPECT, condotto negli Stati Uniti. Chiara Cremolini, in un editoriale sull’ESMO Daily Reporter in occasione del Congresso di Madrid, ha commentato questi risultati che tornano a suggerire che un sottogruppo di pazienti con tumore del retto allo stadio precoce potrebbe evitare la radioterapia preoperatoria. Il che pone diversi interrogativi sullo standard di cura.

Secondo lo studio, la chemioterapia FOLFOX pre-operatoria – con la chemioradioterapia somministrata solo in caso di riduzione delle dimensioni del tumore primario <20% o se FOLFOX veniva interrotto a causa degli effetti collaterali - non risulta inferiore alla chemioradioterapia pre-operatoria in termini di sopravvivenza libera da malattia, endpoint primario dello studio (N Engl J Med. 2023;389:322-334). Lo studio ha incluso 1.128 pazienti trattati con tumore del retto stadiato clinicamente come T2 nodo-positivo, T3 nodo-negativo o T3 nodo-positivo e candidati a un intervento chirurgico con risparmio dello sfintere. Secondo Cremolini, si potrebbero interpretare questi dati come una prova a sostegno di un cambiamento nella pratica clinica così da evitare la chemioradioterapia pre-operatoria; ma s’impongono ulteriori considerazioni così da tradurre al meglio nella pratica clinica i dati della ricerca. Le osservazioni in ambito sperimentale sono certamente rilevanti per la pratica clinica nel trattare i pazienti, ma solo quando questi presentano le stesse caratteristiche di quelli arruolati nello studio – in questo caso, un sottogruppo molto specifico di pazienti. L’oncologa pisana nota infatti che non tutti i pazienti affetti da carcinoma rettale avanzato sono uguali. In realtà, nel contesto del tumore del retto non metastatico, è molto importante essere precisi sulle caratteristiche dettagliate della malattia. Secondo le linee guida dell’ESMO, lo standard di cura raccomandato nei pazienti che rappresentano la maggior parte di quelli arruolati nello studio PROSPECT non è la chemioradioterapia preoperatoria. La malattia localmente avanzata si riferisce a pazienti con stadio cT3c o superiore e/o invasione vascolare extramurale e/o coinvolgimento extra-nodale. Nel gruppo a rischio molto avanzato, possiamo avere caratteristiche in grado di identificare il tunore del retto localmente o più avanzato e la chemioradioterapia preoperatoria, come nel braccio di controllo del PROSPECT, resta un’opzione per questi pazienti.

Tuttavia, stando alle definizioni delle attuali linee guida ESMO, la maggior parte dei pazienti arruolati nello studio sarebbe considerata affetta da carcinoma rettale precoce o medio-avanzato, rispetto alla malattia localmente avanzata o seriamente avanzata, per cui in genere hanno una prognosi migliore ed esiti più positivi rispetto a quelli con carcinoma rettale localmente o più avanzato, e perciò diverrebbe possibile per la maggior parte di loro evitare il trattamento pre-operatorio. Gli esiti del braccio di controllo dello studio confermerebbero l’interpretazione di Cremolini: il basso tasso di recidiva locale (1,6%), sono stati migliori rispetto ai bracci di controllo di altri studi che hanno affrontato altre strategie di chemioradioterapia nel tumore del retto, come quelli che hanno studiato strategie neoadiuvanti totali come PRODIGE 23 (Lancet Oncol. 2021;22:702-715) e RAPIDO (Lancet Oncol. 2021;22:29-42), ma anche altri che evitano la radioterapia pre-operatoria, come lo studio FOWARC (J Clin Oncol. 2019;37:3223-3233).

I dati del PROSPECT suggeriscono che per i pazienti con tumore del retto in stadio precoce o intermedio-avanzato con bassa probabilità di recidiva locale – cioè non per i pazienti con esiti sfavorevoli o con malattia in fase avanzata – un’opzione valida è quella di omettere la chemioradioterapia preoperatoria. I vantaggi dell’omissione della radioterapia sono evidenti se solo si pensi agli effetti collaterali, gravi e a lungo termine, che hanno un impatto negativo sulla qualità della vita: la radioterapia è associata a incontinenza urinaria, disfunzioni sessuali e infertilità.
Secondo Chiara Cremolini, se si sceglie di evitare il trattamento radioterapico in questo sottogruppo di pazienti, si deve però intensificare la componente chemioterapica: il che comporta i suoi problemi, in particolare utilizzando l’oxaliplatino con gli eventi avversi associati. Infatti, i risultati clinici dello studio PROSPECT sono supportati dai dati sugli esiti riferiti dai pazienti nel braccio che evita la chemioradioterapia rispetto al braccio di controllo, che mostrano un maggior carico di eventi avversi associati all’oxaliplatino, come neuropatia, nausea e vomito, (J Clin Oncol. 2023;41:3724-3734).

Già in sede congressuale, il 23 ottobre, una sessione controversiale – dal titolo È possibile evitare la (chemio)radioterapia preoperatoria in alcuni pazienti con tumore rettale localmente avanzato? – riprenderà questo argomento di sicuro interesse.