La tripletta gedatolisib + palbociclib + fulvestrant e la doppietta gedatolisib + fulvestrant migliorano in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 5,5-5,7 mesi rispetto ad alpelisib + fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2- con mutazione di PIK3CA precedentemente trattati con un inibitore di CDK4/6 + inibitore dell’aromatasi. Lo dimostrano i nuovi dati dello studio di fase 3 VIKTORIA-1, presentati al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) di Chicago.

La pathway PI3K/AKT/mTOR promuove la proliferazione e la sopravvivenza tumorale nel carcinoma mammario HR+/HER2-, e la mutazione di PIK3CA rappresenta solo uno dei meccanismi attraverso cui tale pathway può essere attivata in modo aberrante. Gli inibitori della via PI3K/AKT/mTOR attualmente disponibili — alpelisib, inavolisib, capivasertib ed everolimus — colpiscono ciascuno un singolo livello all’interno della pathway molecolare, il che può scatenare una resistenza adattiva attraverso l’attivazione compensatoria di altre isoforme di PI3K o dei complessi mTOR. Gedatolisib è stato progettato per ottenere un blocco più completo del pathway, inibendo tutte e 4 le isoforme di PI3K di classe I insieme a mTORC1 e mTORC2. Poiché questa attività non dipende dallo stato mutazionale di PIK3CA, gedatolisib offre una potenziale utilità clinica sia nella patologia con mutazione di PIK3CA sia in quella wild-type.

Lo studio VIKTORIA-1 ha valutato questa ipotesi testando gedatolisib + fulvestrant con e senza palbociclib in due coorti prespecificate: pazienti con malattia mutata per PIK3CA e pazienti con malattia PIK3CA wild-type. Tutte le pazienti dovevano aver ricevuto un inibitore di CDK4/6 più un inibitore dell’aromatasi — ma nessuna chemioterapia — per la malattia avanzata. I risultati della coorte con malattia PIK3CA wild-type hanno mostrato che la tripletta con gedatolisib ha determinato un miglioramento della PFS di 7,3 mesi rispetto a fulvestrant in monoterapia (HR 0,24, IC 95% [0,17, 0,35]; p < 0,001), mentre la doppietta con gedatolisib ha conferito un beneficio di 5,4 mesi (HR 0,33, IC 95% [0,24, 0,48]; p < 0,001). I nuovi risultati di VIKTORIA-1, focalizzati sui pazienti con malattia mutata per PIK3CA, mostrano che la PFS mediana ha raggiunto gli 11,1 mesi con la tripletta a base di gedatolisib rispetto ai 5,6 mesi con alpelisib più fulvestrant, soddisfacendo l'endpoint primario dello studio (HR 0,50, IC 95% [0,37, 0,68]; p < 0,0001). Allo stesso modo, la PFS mediana ha raggiunto gli 11,3 mesi con la doppietta a base di gedatolisib rispetto ai 5,6 mesi con alpelisib più fulvestrant (HR 0,51, IC 95% [0,33, 0,79]; p = 0,0013), un endpoint secondario chiave del trial. “Lo studio VIKTORIA-1 fornisce la prima evidenza randomizzata di fase 3 del fatto che un’inibizione più completa della via PI3K/AKT/mTOR, come quella ottenuta con gedatolisib, può migliorare gli outcome rispetto ad approcci che colpiscono un singolo nodo di questo pathway, anche nei pazienti con mutazioni di PIK3CA”, ha dichiarato la coordinatrice dello studio Sara A. Hurvitz del Fred Hutchinson Cancer Center. Il discussant dell’abstract, Matthew P. Goetz della Mayo Clinic di Rochester, Minnesota, ha evidenziato il ruolo della doppietta con gedatolisib in questi risultati. “Gedatolisib è chiaramente un farmaco attivo. A mio avviso, la conclusione principale più importante è il segnale che gedatolisib più fulvestrant appare superiore ad alpelisib più fulvestrant”, ha affermato. Inoltre, sia la tripletta sia la doppietta con gedatolisib hanno prodotto tassi di risposta obiettiva (ORR) superiori rispetto ad alpelisib più fulvestrant (rispettivamente 48,9%, 35,7% e 26,0%), con una durata mediana della risposta (DoR) significativamente più lunga in entrambi i bracci con gedatolisib (rispettivamente 15,7, 24,2 e 7,5 mesi). Tuttavia, i dati sulla sopravvivenza globale (OS) rimangono immaturi.

Gedatolisib è attualmente oggetto di revisione prioritaria da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense per la malattia PIK3CA wild-type, con una data target per la decisione prevista per metà estate 2026. La revisione per la patologia con mutazione di PIK3CA richiederà più tempo; Sara A. Hurvitz prevede una decisione all’inizio del 2027. Il profilo di sicurezza ha generalmente favorito la tripletta e la doppietta con gedatolisib rispetto ad alpelisib più fulvestrant. L’iperglicemia (rispettivamente 15,0% vs 11,5% vs 57,9%) e la diarrea (rispettivamente 15,0% vs 9,6% vs 40,1%) sono state segnalate meno frequentemente con i regimi a base di gedatolisib rispetto ad alpelisib più fulvestrant, e un minor numero di pazienti ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi correlati allo stesso (rispettivamente 2,6% vs 3,8% vs 7,1%). La stomatite, tuttavia, si è verificata con maggiore frequenza con la terapia a base di gedatolisib e rappresenta un elemento di differenziazione (rispettivamente 61,4% vs 61,5% vs 34,2%). Una considerazione chiave che deve essere valutata insieme all’efficacia e alla sicurezza di gedatolisib riguarda l’onere della somministrazione. A differenza dei farmaci orali utilizzati in questo contesto, gedatolisib richiede visite ambulatoriali periodiche per l’infusione endovenosa una volta alla settimana per 3 settimane su 4: una considerazione logistica che potrebbe influire sull’accessibilità al trattamento per alcune pazienti. “Nella mia esperienza, le pazienti sono generalmente disposte ad accettare questo livello di impegno quando vi è una chiara aspettativa di un beneficio clinico significativo. Per le pazienti che incontrano ostacoli nel recarsi frequentemente in clinica, o per quelle che danno priorità alla comodità, altre opzioni terapeutiche potrebbero rimanere più appropriate”, ha commentato Hurvitz. “In definitiva, si tratta di un processo decisionale condiviso, ma la robustezza dei dati di efficacia suggerisce che le combinazioni con gedatolisib rappresenteranno un’opzione importante per un ampio gruppo di pazienti”. Anche il dottor Goetz ha descritto la somministrazione endovenosa come uno svantaggio di gedatolisib. “Quando si chiede alle pazienti con diagnosi di malattia metastatica cosa sia più importante per loro, ovviamente desiderano quantità e qualità della vita, ma preferiscono anche le terapie orali rispetto alla terapia endovenosa”, ha affermato.

Poiché le pazienti preferiscono costantemente la terapia orale rispetto a quella endovenosa e dato che il sequenziamento terapeutico influenza direttamente l’efficacia, determinare dove si collochi un regime a base di gedatolisib nella sequenza dei trattamenti rappresenta uno dei principali interrogativi ancora aperti, secondo Goetz. “È meglio utilizzare gedatolisib subito dopo che le pazienti hanno mostrato progressione di malattia con un inibitore di CDK4/6, oppure è preferibile utilizzarlo dopo che il tumore ha smesso di rispondere a un inibitore orale di PI3K, quando entrano in gioco ulteriori meccanismi di resistenza?”. Fino a quando non si avranno risposte a queste domande, bilanciare le considerazioni sull’efficacia con la preferenza delle pazienti per la terapia orale richiederà un giudizio clinico personalizzato.