La radioterapia preoperatoria ha aumentato i livelli di infiltrazione di cellule T (TCI, T-cell infiltration) nelle pazienti affette da carcinoma mammario HR+/HER2- quando somministrata in combinazione con pembrolizumab e chemioterapia, portando a migliori outcome prima dell’intervento chirurgico. Questi sono i risultati dello studio clinico di fase II P-RAD, presentati al San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2025.
“Molte pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- sperimentano recidive tardive, ed è criticamente necessario migliorare gli esiti per questa popolazione di pazienti”, spiega Gaorav Gupta, co-responsabile del Breast Cancer Research Program at the University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center. “L’immunoterapia sta ottenendo ottimi risultati, ma sono necessarie nuove strategie per renderla più efficace in questa forma di tumore della mammella. Gli inibitori dei checkpoint immunitari dipendono dalla TCI per contrastare efficacemente le neoplasie e, sulla base di precedenti ricerche che hanno dimostrato un miglioramento della TCI mediato dalla radiazione, ci siamo proposti di testare questa procedura in questo setting”.
In questo studio clinico, Gupta e un team di ricercatori del Translational Breast Cancer Research Consortium hanno arruolato pazienti con carcinoma mammario HR-positivo, HER2-negativo che si era diffuso ai linfonodi regionali. L’età mediana delle pazienti era di 49,5 anni, con un intervallo d’età compreso tra 23 e 78 anni. Cinquantuno pazienti sono state assegnate casualmente con rapporto 1:1:1 a ricevere nessuna irradiazione, una dose bassa di irradiazione (9 Gy) o una dose alta di irradiazione (24 Gy) in concomitanza con pembrolizumab prima di iniziare la chemioterapia. Le pazienti hanno ricevuto le dosi di radioterapia nell’arco di tre giorni. Tutte le pazienti hanno poi ricevuto 12 settimane di terapia con pembrolizumab + paclitaxel, seguiti da quattro cicli di pembrolizumab + doxorubicina e ciclofosfamide. I ricercatori hanno valutato due endpoint co-primari: la TCI al momento di una biopsia eseguita due settimane dopo l’irradiazione e la risposta patologica completa a livello dei linfonodi (ypN0) al momento della chirurgia definitiva per la rimozione del tumore. Gli endpoint secondari erano la risposta patologica completa (pCR) e il carico residuo di malattia.
Dopo il trattamento con radioterapia e immunoterapia, nelle 49 pazienti valutabili per la TCI, la proporzione di tumori con il quartile più alto di TCI è aumentata in base alla dose di irradiazione: 31%, 40% e 53% nei bracci 0 Gy, 9 Gy e 24 Gy, rispettivamente. La TCI mediana è aumentata per tutte le pazienti dopo aver ricevuto il trattamento, indicando che la radioterapia ha consentito a un maggior numero di cellule T di entrare nella mammella e attaccare il tumore. Tuttavia, solo le pazienti nel braccio 24 Gy hanno sperimentato un miglioramento statisticamente significativo della TCI rispetto ai tumori non trattati. Gupta e colleghi hanno anche osservato risposte dose-dipendenti nei linfonodi. Per tutte le 48 pazienti valutabili, il tasso di clearance tumorale dai linfonodi asportati chirurgicamente è stato del 29%, mostrando una tendenza all’aumento con la dose di irradiazione: 24% a 0 Gy, 29% a 9 Gy e 33% a 24 Gy. Anche gli endpoint secondari sono migliorati con l’aumento delle dosi di irradiazione. I tassi di pCR e di carico residuo di malattia sono stati rispettivamente del 18% e 27% per tutte le pazienti. Per braccio, erano 6% e 18% a 0 Gy; 29% e 29% a 9 Gy; e 19% e 33% a 24 Gy. A causa del numero limitato di pazienti, queste differenze nei tassi di risposta chirurgica non hanno raggiunto la significatività statistica.
“La moderna radioterapia è sicura, precisa e ampiamente disponibile per il trattamento del tumore della mammella”, commenta Gupta. “Il nostro studio suggerisce che la radioterapia potrebbe essere utilizzata in un modo nuovo: per innescare il sistema immunitario e migliorare gli effetti dell’immunoterapia nel carcinoma mammario HR+/HER2-. Una dose di radiazioni mirata di 24 Gy somministrata nell’arco di tre giorni, se combinata con pembrolizumab, può potenziare l’attività immunitaria e può migliorare la clearance tumorale prima dell’intervento chirurgico. Questi risultati pongono le basi per futuri studi clinici che esplorino questo approccio molto promettente”.
