L’aggiunta di enzalutamide alla terapia di deprivazione androgenica (ADT) adiuvante standard non ha migliorato l’endpoint primario di Metastasis-free survival (MFS) nello studio di fase III ENZARAD, presentato al congresso dell’European Society of Medical Oncology (ESMO), in corso a Berlino.

Lo studio è stato condotto su 802 uomini sottoposti a radioterapia per carcinoma prostatico localizzato e localmente avanzato ad alto rischio. La MFS a 8 anni è stata del 74% nel gruppo trattato con enzalutamide per 24 mesi, rispetto al 72% nel gruppo che ha ricevuto anti-androgeni non steroidei (NSAA) convenzionali per 6 mesi (hazard ratio [HR] 0,88; intervallo di confidenza [IC] al 95% 0,67–1,15; p=0,34). La overall survival (OS) a otto anni è stata rispettivamente dell’83% con enzalutamide e dell’80% con NSAA (HR 0,87; IC al 95% 0,63–1,20; p=0,40).

“I risultati di questo studio sono piuttosto deludenti e non sono quelli che mi sarei aspettata, visti i risultati dello studio STAMPEDE, dove abiraterone più prednisolone ha migliorato significativamente l’OS se somministrato con ADT e radioterapia”, commenta Alison Tree dell’Institute of Cancer Research e The Royal Marsden National Health Service Foundation Trust di Londra. Nonostante la popolazione ad alto rischio, l’oncologa osserva che la sopravvivenza specifica per carcinoma prostatico è stata incoraggiantemente elevata in entrambi i gruppi (97% con enzalutamide e 96% con NSAA) nello studio ENZARAD. Ciò potrebbe potenzialmente sottolineare l’efficacia delle moderne tecniche di radioterapia in combinazione con ADT. Sono stati osservati benefici per la sopravvivenza libera da progressione (PFS) basata sull’antigene prostatico specifico (PSA) (HR 0,78; IC al 95% 0,61–0,99), ma Tree ritiene che ciò potrebbe non essere sufficiente per giustificare un trattamento relativamente costoso in tutti i pazienti. “Sembra che i pazienti potessero avere un profilo di rischio più favorevole rispetto a quelli dello studio STAMPEDE, il che potrebbe spiegare perché l’aggiunta di enzalutamide non si sia tradotta in un beneficio in termini di sopravvivenza”, osserva Tree. Gli effetti di enzalutamide sulla MFS sono stati maggiori nei sottogruppi N1 rispetto a N0 (p per interazione=0,04) e radioterapia pelvica pianificata rispetto a nessuna radioterapia pelvica (p per interazione <0,001), il che giustifica ulteriori indagini, secondo Tree: "Gli uomini con un cancro più avanzato e quelli sottoposti a una radioterapia più estensiva sembrano aver avuto maggiore possibilità di trarre beneficio da enzalutamide". Tree conclude notando che i risultati dello studio ATLAS, che valuta l'ADT con o senza apalutamide in pazienti con carcinoma prostatico localizzato o localmente avanzato ad alto rischio sottoposti a radioterapia primaria sono ora attesi con maggiore impazienza per determinare se gli anti-androgeni di seconda generazione possano avere un impatto. Sempre a ESMO 2025 sono stati presentati i dati finali positivi di OS dello studio EMBARK (LBA87), che hanno confermato i miglioramenti significativi nella MFS precedentemente osservati con enzalutamide più leuprolide nel carcinoma prostatico biochimicamente recidivo. Nella nuova analisi su oltre 1.000 uomini, enzalutamide più leuprolide ha ridotto il rischio di morte del 40,3% rispetto al solo leuprolide (HR 0,597; IC al 95% 0,444–0,804; p=0,0006) dopo un follow-up mediano di 94 mesi. L’effetto della monoterapia con enzalutamide rispetto al solo leuprolide sull’OS non ha raggiunto la significatività statistica (HR 0,830; IC al 95% 0,630–1,095; p=0,1867).

Tree commenta: “Migliorare la sopravvivenza dal 69,5% con il solo leuprolide al 78,9% ci dà fiducia nei risultati di EMBARK, ma il panorama terapeutico per il carcinoma prostatico biochimicamente recidivo è cambiato notevolmente negli ultimi anni. L’attuale standard di cura per la recidiva biochimica dopo il solo intervento chirurgico è l’irradiazione del letto prostatico, che non era obbligatoria nello studio EMBARK. È importante sottolineare che la tomografia a emissione di positroni (PET) con antigene di membrana specifico della prostata (PSMA) è ora utilizzata in molti centri per la stadiazione dei pazienti, al posto dell’imaging convenzionale (tomografia computerizzata e scintigrafia ossea), che può sotto-rilevare la malattia metastatica”. In una recente analisi su una coorte di pazienti con carcinoma prostatico ormono-sensibile ad alto rischio senza evidenza di malattia metastatica all’imaging convenzionale, i risultati della PSMA-PET sono risultati positivi nell’84% dei pazienti, la PSMA-PET ha rilevato una malattia metastatica (M1) nel 46% dei pazienti e ha riscontrato una malattia polimetastatica nel 24% dei pazienti. “Non credo che si possa necessariamente estrapolare i risultati di EMBARK ai pazienti attuali PSMA-PET-negativi, i quali presentano un profilo di rischio più favorevole rispetto a quelli trattati nello studio. Con la diffusa adozione dell’imaging di prossima generazione, è giunto il momento di incorporare la PSMA-PET nella selezione dei pazienti negli studi clinici e nella pratica clinica”, conclude.

Nguyen PL et al. Randomised phase III trial of androgen deprivation therapy (ADT) with radiation therapy with or without enzalutamide for high risk, clinically localised prostate cancer: ENZARAD (ANZUP 1303). ESMO Congress 2025 – LBA86
Shore ND et al. Overall survival with enzalutamide in biochemically recurrent prostate cancer. ESMO Congress 2025 – LBA87