La mancanza di un chiaro beneficio in termini di sopravvivenza globale (OS), l’assenza di dati di OS maturi e gli elevati tassi di tossicità evidenziano più interrogativi che risposte nei trial di fase III EMERALD in pazienti con patologia candidabile a embolizzazione, in base ai risultati discordanti presentati all’ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2026, in corso a Monaco di Baviera.

Nell’analisi finale dello studio di fase III EMERALD-1, durvalumab con o senza bevacizumab in associazione a chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) non ha migliorato l’OS rispetto alla sola TACE in 616 pazienti affetti da carcinoma epatocellulare non resecabile candidabile a embolizzazione (eeHCC). Dati più incoraggianti sono stati presentati per lo studio di fase III EMERALD-3 su tremelimumab più durvalumab secondo il regime “STRIDE” (single-dose tremelimumab with regular-interval durvalumab) con o senza lenvatinib più TACE in 760 pazienti con eeHCC; in questo studio sono stati osservati miglioramenti continuativi della sopravvivenza libera da progressione (PFS) a un secondo data cutoff, unitamente a un trend di miglioramento dell’OS (LBA2). Nel trial EMERALD-1, l’OS mediana è stata di 29,9 mesi contro 33,3 mesi (hazard ratio [HR] 1,10; [CI] 95% 0,87–1,39; p=0,470) per il braccio durvalumab più bevacizumab più TACE rispetto a TACE, e di 33,6 mesi contro 33,3 mesi (HR 0,93; 95% CI 0,74–1,19; p=0,666) per durvalumab più TACE rispetto a TACE, con risultati coerenti nei sottogruppi pre-specificati. Gli AE di grado 3–4 e gli AE di grado 3–4 possibilmente correlati al trattamento dello studio sono stati segnalati in una percentuale maggiore di pazienti trattati con durvalumab più bevacizumab più TACE (47%/27%) rispetto a quelli sottoposti a durvalumab più TACE (31%/8%) o alla sola TACE (25%/8%). Più della metà (52%) dei pazienti nel braccio durvalumab più bevacizumab più TACE ha manifestato AE gravi, rispetto ad almeno un terzo dei pazienti nei bracci durvalumab più TACE (38%) e TACE (34%).

“I dati di OS di EMERALD-1 sono deludenti, poiché il beneficio in termini di PFS precedentemente riportato con la combinazione TACE (15,0 mesi con durvalumab più bevacizumab rispetto a 10,0 mesi con durvalumab e 8,2 mesi con la sola TACE) non si è tradotto in un prolungamento dell’OS”, spiega Jens Ricke dell’Ospedale Universitario LMU di Monaco, suggerendo che il regime con durvalumab più bevacizumab più TACE potrebbe non avere un ruolo nei pazienti con eeHCC non resecabile. “Nel valutare i dati di efficacia occorre considerare anche il compromesso in termini di tossicità: in assenza di un prolungamento dell’OS, non ritengo che il beneficio di PFS giustifichi l’elevato tasso di eventi avversi (AE) manifestati dai pazienti”.

Nello studio EMERALD-3, i miglioramenti della PFS precedentemente segnalati al primo data cutoff (settembre 2025; HR 0,70 [95% CI, 0,57–0,86]; p=0,0007) hanno continuato a essere osservati al secondo data cutoff (febbraio 2026), con un miglioramento clinicamente significativo per STRIDE più TACE rispetto a TACE (HR 0,71; 95% CI 0,56–0,91) secondo la revisione centrale indipendente in cieco. Al secondo data cutoff, anche il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato migliorato sia con STRIDE più lenvatinib più TACE (38,9%) sia con STRIDE più TACE (40,8%) rispetto alla sola TACE (27,0%). In particolare, è stato recentemente riportato un trend di miglioramento dell’OS per le combinazioni STRIDE più lenvatinib più TACE (HR 0,84; 95% CI 0,65–1,09) e STRIDE più TACE (HR 0,70; 95% CI 0,51–0,95) rispetto alla sola TACE.

“Il regime STRIDE più TACE sembra offrire un beneficio maggiore con un numero inferiore di AE rispetto alla combinazione con lenvatinib”, sottolinea Ricke. In ricerche precedenti, sono stati segnalati AE di grado 3–4 correlati al trattamento nel 63% dei pazienti trattati con STRIDE più lenvatinib più TACE rispetto al 49% di quelli sottoposti a STRIDE più TACE. “Questa combinazione potrebbe valere il prezzo che i pazienti sono disposti a pagare in termini di tossicità correlata al trattamento, sebbene sia necessario attendere dati maturi. Un ulteriore vantaggio per il paziente derivante dall’omissione di lenvatinib in questa fase è la sua disponibilità per le linee di trattamento successive. Tutto questo però solo per i pazienti in cui l’eleggibilità all’embolizzazione sia chiaramente stabilita e verosimilmente per quelli al di fuori dei criteri up-to-seven – ovvero la somma del diametro del tumore più grande in cm e del numero di tumori. Questo dato è stato presentato di recente, evidenziando un beneficio maggiore nei tumori più avanzati rispetto a quelli localizzati nelle analisi dei sottogruppi di EMERALD-3. La patologia che supera i criteri up-to-seven ha meno probabilità di rispondere alla TACE e potrebbe trarre beneficio dalla terapia sistemica. Allo stesso modo, i pazienti con malattia in stadio più precoce che soddisfano i criteri up-to-seven potrebbero richiedere esclusivamente la TACE – o qualsiasi trattamento locoregionale come l’ablazione con microonde o la radioembolizzazione transarteriosa. In definitiva, saranno necessari dati maturi di OS e i patient-reported outcomes – utili a bilanciare i benefici del trattamento rispetto agli AE correlati allo stesso – per determinare il ruolo delle combinazioni con TACE nel trattamento dell’eeHCC”.