Nel carcinoma mammario in stadio precoce, gli studi clinici che valutano il DNA tumorale circolante (ctDNA) nel contesto del monitoraggio forniscono apprendimenti fondamentali per indagare ulteriormente se tale approccio sia utile per le pazienti: emerge la necessità di test ultrasensibili in quanto i livelli di ctDNA possono essere estremamente bassi e difficili da rilevare nella malattia in stadio precoce, e lo screening dovrebbe essere avviato molto precocemente, specialmente nelle pazienti con carcinoma mammario triplo-negativo (TNBC), in cui si riscontrano elevati tassi di malattia metastatica al momento della prima rilevazione del ctDNA. Questi rappresentano i messaggi chiave derivanti da due presentazioni orali al congresso ESMO Breast Cancer 2026 in corso a Berlino, che hanno inoltre evidenziato le sfide nella conduzione di trial clinici in questo ambito di ricerca emergente.

Nuovi test ultrasensibili di tipo tumour-informed potrebbero consentire la diagnosi precoce della malattia residua minima (MRD), massimizzare il lead time e ridurre il tasso di malattia ricorrente al momento della positività del ctDNA. Nello studio multicentrico randomizzato TRAK-ER, il monitoraggio del ctDNA ogni 3 mesi in pazienti con carcinoma mammario ad alto rischio, positivo ai recettori ormonali (HR+) e HER2-negativo in terapia endocrina adiuvante, ha mostrato un tasso di rilevamento complessivo del ctDNA dell’1,87% (107/5.724 campioni) (Abstract 1O). Il primo test (mese 0) è stato associato al tasso di rilevamento più elevato (4,96% dei campioni), mentre i test successivi (mese 3+) a un tasso inferiore (1,30% dei campioni). Significativamente, il 42,9% (45/105) delle pazienti presentava complessivamente una recidiva di malattia al momento della rilevazione iniziale del ctDNA e, tra le pazienti con ctDNA rilevato al mese 0, il 65,9% presentava già una recidiva, percentuale che scendeva al 26,2% in quelle con ctDNA positivo al mese 3+. “La prevalenza del ctDNA è molto bassa nel carcinoma mammario in stadio precoce, pertanto il numero di soggetti da sottoporre a screening per identificare i casi positivi è elevato; dei 901 pazienti con disegno del pannello riuscito e che hanno iniziato la sorveglianza del ctDNA nello studio TRAK-ER, solo 506 (56,2%) presentavano una vera recidiva molecolare senza evidenza clinica o radiografica di malattia”, osserva Stefania Morganti del Dana-Farber Cancer Institute/Harvard Medical School di Boston, commentando i risultati. “Sebbene i test ultrasensibili siano essenziali per massimizzare la rilevazione precoce della recidiva molecolare, la necessità di tessuto rappresenta un’altra limitazione di questo approccio; in TRAK-ER, il disegno del test è fallito nel 16,1% dei pazienti, evidenziando la necessità di test tumour-agnostic più sensibili che potrebbero potenzialmente superare i limiti dei test tumour-informed”.

Il tema del resto non è nuovo. Nello studio di fase II LEADER, il tasso di rilevamento cumulativo del ctDNA durante il monitoraggio di pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- di stadio I–III è stato dell’11% (15/140) e il 33% dei casi ctDNA-positivi presentava malattia metastatica conclamata al momento della rilevazione, sottolineando ulteriormente la necessità di test ultrasensibili in questo contesto. Risultati simili sono stati osservati nello studio DARE, in cui il 12% delle pazienti è risultato ctDNA-positivo durante il monitoraggio e il 27% di esse presentava malattia metastatica conclamata. Nello studio di fase III ZEST condotto su pazienti con TNBC o carcinoma mammario HER2-negativo con mutazione BRCA, la maggior parte delle pazienti con test ctDNA positivo (66%) è risultata tale al primo controllo temporale, suggerendo la necessità di iniziare precocemente lo screening. Lo studio c-TRAK-TN in pazienti con TNBC in stadio precoce dimostra inoltre l’importanza di avviare lo screening del ctDNA precocemente e con test più sensibili; un elevato tasso di malattia metastatica (72% delle pazienti ctDNA-positive assegnate al braccio di intervento) è stato riscontrato al momento della rilevazione del ctDNA tramite PCR digitale. Di conseguenza, solo 5 pazienti hanno iniziato l’immunoterapia con pembrolizumab alla recidiva molecolare e nessuna ha ottenuto una clearance sostenuta del ctDNA.

Un’ulteriore analisi dello studio c-TRAK-TN che confronta il rilevamento del ctDNA mediante test più sensibili è stata discussa a ESMO BC 2026, rivelando un’elevata concordanza (95,2%; 770/809 campioni) tra un approccio tumour-agnostic (basato sul profilo epigenomico senza necessità di sequenziamento preventivo del tumore primario) e un test tumour-informed multivariante (Abstract 4RO). A livello di paziente, solo il 7,5% (10/133) ha mostrato risultati discordanti. Morganti osserva che, tra i casi ctDNA-positivi rilevati da entrambi i saggi, quasi un terzo (29,3%) è stato identificato in un momento temporale precedente dal saggio tumour-informed, sebbene il lead time mediano (dalla prima rilevazione del ctDNA alla recidiva) fosse simile tra i due approcci: 7,1 mesi con il test tumour-informed e 7,6 mesi con il test tissue-free (hazard ratio 1,46; intervallo di confidenza al 95% 0,87–2,44; p=0,154).

“Sono ora disponibili test tumour-informed con maggiore sensibilità nel rilevare il ctDNA e non è noto come questi si confronterebbero con il test tissue-free”, sottolinea Morganti, precisando inoltre che questo studio è stato condotto in pazienti con TNBC, un tumore ad alto rilascio che determina una frazione tumorale relativamente elevata, e non è noto se i saggi tissue-free sarebbero sufficientemente sensibili per rilevare il ctDNA in tipi di tumore a minor rilascio, come il carcinoma mammario in stadio precoce HR-positivo. “Molteplici studi hanno dimostrato che la rilevazione del ctDNA in pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce è associata a un elevato rischio di recidiva, tuttavia l’utilità clinica di questo approccio non è stata dimostrata. Prima di implementare questi test nella sorveglianza di routine, necessitiamo di prove indicanti che sia possibile migliorare gli outcome dei pazienti attraverso interventi terapeutici guidati dal ctDNA”, conclude Morganti; il rilevamento della recidiva molecolare durante la sorveglianza anticipa la recidiva a distanza, ma è necessaria ricerca per capire se la MRD sia curabile in questo contesto e, senza studi che dimostrino come l’intervento al momento della recidiva molecolare ritardi o prevenga significativamente le recidive, questi test non dovrebbero essere utilizzati nella pratica clinica data l’assenza di un beneficio provato che compensi il rischio di tossicità correlata all’intervento, l’ansia associata ai risultati dei test e i relativi costi.