Al Presidential Symposium I dell’ESMO 2025 di sabato 18 ottobre, i risultati congiunti di due studi di fase 3 – DESTINY-Breast11 e DESTINY-Breast05 – tracciano una nuova traiettoria terapeutica per il carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale, ponendo trastuzumab deruxtecan (T-DXd) al centro di un potenziale nuovo paradigma di cura che si estende dall’ambito neoadiuvante a quello post-neoadiuvante.

Lo studio DESTINY-Breast11 ha valutato l’impiego neoadiuvante di trastuzumab deruxtecan – da solo o seguito da paclitaxel, trastuzumab e pertuzumab (schema T-DXd-THP) – rispetto al regime standard con doxorubicina + ciclofosfamide seguiti da THP (ddAC-THP) nelle pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio precoce ma ad alto rischio (≥T3, N1–3 o forma infiammatoria). Su oltre 640 pazienti randomizzate, il braccio T-DXd-THP ha raggiunto una risposta patologica completa (pCR) nel 67,3% delle pazienti contro il 56,3% del gruppo di controllo, con una differenza assoluta dell’11,2% (IC 95% 4,0–18,3; P=0,003).
Il vantaggio è risultato evidente in entrambi i sottogruppi biologici: 61,4% vs 52,3% nelle forme HR-positive e 83,1% vs 67,1% nelle HR-negative. Oltre al miglioramento della pCR, il trattamento con T-DXd-THP ha mostrato un trend favorevole in termini di sopravvivenza libera da eventi (EFS) (HR 0,56) e un profilo di sicurezza più favorevole rispetto al regime standard: eventi avversi di grado ≥3 nel 37,5% delle pazienti (vs 55,8%), con minore incidenza di disfunzione ventricolare sinistra (1,9% vs 9,0%) e simile incidenza di ILD/polmonite (4,4% vs 5,1%). Nessun evento avverso ha impedito l’intervento chirurgico in nessun braccio dello studio. I risultati di DESTINY-Breast11 segnano un passo avanti nella ricerca di strategie neoadiuvanti più efficaci e meglio tollerate, delineando per le pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo ad alto rischio un possibile nuovo standard terapeutico privo di antracicline.

Lo studio DESTINY-Breast05 ha invece esplorato l’efficacia di T-DXd nel setting post-neoadiuvante, in confronto al consolidato standard di cura trastuzumab emtansine (T-DM1), nelle pazienti che presentano malattia invasiva residua dopo terapia neoadiuvante con taxani e trattamento anti-HER2. In questa popolazione ad alto rischio di recidiva, 1.635 pazienti sono state randomizzate a ricevere T-DXd (5,4 mg/kg) o T-DM1 (3,6 mg/kg) ogni tre settimane per 14 cicli. Con un follow-up mediano di circa 30 mesi, T-DXd ha mostrato un vantaggio significativo sia per la sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS) sia per la sopravvivenza libera da malattia (DFS): HR 0,47 (IC 95% 0,34–0,66; P<0,0001) per entrambi gli endpoint. È stato inoltre osservato un miglioramento clinicamente rilevante dell’intervallo libero da metastasi cerebrali (BMFI) (HR 0,64), suggerendo un potenziale beneficio anche nella prevenzione delle recidive a distanza. Il profilo di sicurezza si è confermato in linea con quanto noto: eventi avversi di grado ≥3 nel 50,6% con T-DXd e nel 51,9% con T-DM1; malattia polmonare interstiziale (ILD) nel 9,6% (per lo più di grado 1–2, con due casi fatali) e nell’1,6% rispettivamente. Secondo gli investigatori, i risultati consolidano il ruolo di T-DXd come nuovo standard di cura post-neoadiuvante, capace di ridurre di oltre la metà il rischio di recidiva rispetto a T-DM1 nelle pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in fase precoce e malattia residua dopo terapia preoperatoria. L’emergere simultaneo dei risultati di DESTINY-Breast11 e DESTINY-Breast05 introduce una prospettiva senza precedenti: un percorso terapeutico integrato basato su T-DXd che copre entrambe le fasi cruciali del trattamento – prima e dopo la chirurgia – adattandosi allo stato di risposta della paziente.
Con una maggiore efficacia in neoadiuvante e un beneficio di sopravvivenza post-operatoria rispetto agli standard attuali, trastuzumab deruxtecan si profila come il cardine del nuovo approccio “HER2-guided”, potenzialmente destinato a ridefinire la gestione del carcinoma mammario HER2-positivo nelle fasi precoci della malattia.