Il regime chemo-free basato sull’inibitore selettivo di KRAS G12C adagrasib in combinazione con cetuximab non si è dimostrato superiore al trattamento standard nel carcinoma del colon-retto metastatico precedentemente trattato e con mutazione KRAS G12C. Questo è quanto emerge dai dati finali dello studio di fase III KRYSTAL-10 presentati durante l’ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2026 svoltosi a Monaco di Baviera.

Sebbene sia stato riportato un tasso di risposta globale (ORR) numericamente superiore per la combinazione di adagrasib e cetuximab in seconda linea rispetto alla sola chemioterapia (47% contro 16%), lo studio non ha soddisfatto i suoi endpoint primari di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS). Le elevate aspettative per questa terapia di combinazione erano nate dai risultati di efficacia e sicurezza di fase I/II dello studio KRYSTAL-1, condotto su pazienti fortemente pretrattati affetti da mCRC con mutazione KRAS G12C. Tale studio aveva evidenziato un tasso di risposta del 46%, una durata mediana della risposta di 7,6 mesi e una PFS mediana di 6,9 mesi, con il 16% dei pazienti che presentava eventi avversi di grado 3–4. “Tuttavia, quel livello di beneficio non è stato confermato nello studio di fase III e il regime non è risultato superiore allo standard of care, pertanto i dati sono deludenti”, afferma Per Pfeiffer della University of Southern Denmark e dell’Odense University Hospital.

Il KRYSTAL-10 è uno studio globale, in aperto, randomizzato, che ha arruolato 461 pazienti con mCRC in progressione di malattia dopo una chemioterapia di prima linea a doppietta a base di fluoropirimidine. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere: adagrasib + cetuximab (n=231) o chemioterapia con o senza un inibitore VEGF o VEGFR (n=230). Sono state registrate una PFS mediana (valutata tramite revisione centrale indipendente in cieco) di 7,5 mesi con la combinazione rispetto a 8,1 mesi con la chemioterapia ([HR] 0,89; [IC] 95% 0,71–1,13; p=0,3241), una OS mediana (a un follow-up minimo di 35,3 mesi per l’OS) di 21,6 mesi nel braccio sperimentale rispetto a 21,7 mesi nel braccio di controllo (HR 0,83; IC 95% 0,67–1,03; p=0,0938). Non sono stati osservati nuovi segnali di tossicità.

“Sembra che il braccio sperimentale abbia performato come previsto sulla base dei risultati di fase I/II, ma il braccio della chemioterapia ha ottenuto risultati decisamente migliori rispetto a quanto ipotizzabile sulla base di precedenti studi randomizzati”, sottolinea Pfeiffer. “Una sopravvivenza mediana di 21,7 mesi con la chemioterapia (con o senza inibitore di VEGF/VEGFR) è molto difficile da interpretare, soprattutto perché i pazienti con mutazione KRAS G12C tendono ad avere una prognosi peggiore rispetto a quelli con altre mutazioni di KRAS o con tumori wild-type. Per questi pazienti ci si aspetterebbe una OS mediana di 12–14 mesi”. Dal punto di vista numerico, la curva di OS per la combinazione adagrasib + cetuximab è leggermente migliore rispetto a quella della chemioterapia, sebbene presenti una conformazione a clessidra intorno alla mediana. Aggiunge Pfeiffer: “Un follow-up più prolungato dell’OS potrebbe rivelarsi interessante”. Inoltre, una percentuale maggiore di pazienti nel braccio chemioterapia (30% vs 4%) ha ricevuto una terapia successiva con un inibitore di KRAS G12C, il che potrebbe aver influenzato la OS, ma non la PFS. Un’ulteriore indicazione emersa da un’analisi per sottogruppi dei dati di OS suggerisce che la combinazione adagrasib + cetuximab si associa a esiti favorevoli nei pazienti europei e in quelli con tumori a localizzazione destra.

“Questo trattamento verrà testato anche nei pazienti con carcinoma del colon-retto RAS-mutato, e vi è la speranza che possano riscontrare i miglioramenti già osservati nei pazienti con malattia BRAF-mutata”, conclude Pfeiffer. “Nonostante i risultati negativi di adagrasib più cetuximab nel KRYSTAL-10, l’entusiasmo e la speranza per i pazienti con mutazioni di RAS rimangono alti, e possiamo aspettarci molti altri studi clinici in questa popolazione nel prossimo futuro”.