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St. Gallen International Breast Cancer Conference, focus sugli ADC di nuova generazione

By 18 Marzo 2021Maggio 12th, 2021No Comments
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Trastuzumab deruxtecan, anticorpo monoclonale coniugato (ADC) anti-HER2 di nuova generazione, è stato recentemente approvato in Europa ed incluso nelle linee guida ESMO per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo che hanno ricevuto due o più precedenti regimi anti-HER2. Tutti i recenti progressi nel panorama degli ADC di nuova generazione nel trattamento del carcinoma mammario sono stati presentati da importanti clinici europei in un simposio durante la St. Gallen International Breast Cancer Conference 2021. Circa il 15-20% di tutti i casi di carcinoma mammario manifesta il sottotipo HER2-positivo aggressivo. Nonostante l’ampia disponibilità di terapie anti-HER2 (recettore del fattore umano di crescita epiteliale di tipo 2), le pazienti con carcinoma mammario avanzato/metastatico HER2+ continuano ad affrontare le sfide della progressione della malattia, della resistenza al trattamento e delle metastasi cerebrali. Il tasso di risposta e l’aspettativa di vita complessiva diminuiscono ad ogni linea di terapia aggiuntiva e l’eterogeneità del tumore rimane un problema. Recentemente, gli ADC di nuova generazione anti-HER2 come trastuzumab deruxtecan hanno mostrato risultati promettenti negli studi clinici, tanto da essere inclusi nelle linee guida ESMO del trattamento di questo tipo di tumori.

Ha spiegato Matthias Peipp della Christian-Albrechts-University di Kiel: “ADC come trastuzumab emtansine (T-DM1) sono stati sviluppati per portare efficacemente il farmaco alla cellula tumorale. Gli ADC di nuova generazione sono progettati per ottenere un’efficacia clinica superiore attraverso l’uso di tecnologie di coniugazione migliorate, l’incremento del rapporto farmaco-anticorpo, nuove tecnologie del linker e chemioterapici coniugati ad alta potenza. Trastuzumab deruxtecan è un esempio di ADC di nuova generazione contro l’HER2 che ha dimostrato attività antitumorale in modelli preclinici. A differenza di T-DM1, trastuzumab deruxtecan ha dimostrato attività nei tumori con bassa espressione di HER2 e ha mostrato attività di soppressione delle cellule tumorali limitrofe a quelle target nei tumori con espressione di HER2 eterogenea. In particolare, trastuzumab deruxtecan ha evidenziato attività contro i tumori resistenti a T-DM1. Questi dati avvalorano il potenziale degli ADC di nuova generazione per il trattamento del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo”.

Rupert Bartsch dell’Università Medica di Vienna ha aggiunto: “L’efficacia e la sicurezza di trastuzumab deruxtecan sono state indagate nel trial clinico DESTINY-Breast01 in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo. Lo studio ha arruolato pazienti fortemente pretrattate, tutte precedentemente trattate con trastuzumab e T-DM1. Alla recente analisi ad interim, la risposta globale al trattamento è stata del 61,4%, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 19,4 mesi e la sopravvivenza globale mediana stimata è stata di 24,6 mesi. Questo ADC di nuova generazione ha dimostrato un profilo di sicurezza gestibile e la malattia polmonare interstiziale (ILD) è stata identificata come un evento avverso di particolare interesse. Trastuzumab deruxtecan ha dimostrato un’efficacia preliminare anche nel sottogruppo di pazienti con metastasi cerebrali stabili presenti nello studio DESTINY-Breast01, con una risposta globale del 58.3% e una sopravvivenza mediana libera da progressione di 18,1 mesi, ed è oggetto di ulteriori indagini in questa tipologia di pazienti nello studio in corso TUXEDO-1. Diversi ADC anti-HER2 si trovano in differenti stadi di sviluppo clinico, e studi di fase III con ADC nella malattia metastatica HER2-positiva sono attualmente in corso, inclusi due studi di trastuzumab deruxtecan in pazienti con carcinoma mammario a bassa espressione di HER2 (HER2-low) (DESTINY-Breast04 e 06)”.

Sibylle Loibl del German Breast Group di Neu Isenburg si è soffermata sul setting adiuvante e neoadiuvante: “Le pazienti con nuova diagnosi di carcinoma mammario HER2-positivo sono sottoposte a un trattamento neoadiuvante (trastuzumab per basso rischio, trastuzumab + pertuzumab per alto rischio) e quelle con malattia invasiva residua dopo l’intervento chirurgico ricevono un trattamento adiuvante aggiuntivo con T-DM1. Nonostante i benefici in termini di sopravvivenza ottenuti con i trattamenti neoadiuvanti e adiuvanti, alcuni pazienti rimangono a rischio di progressione. L’ottimizzazione della terapia neoadiuvante è stata studiata nello studio KRISTINE; tuttavia, lo studio non ha mostrato differenze in termini di sopravvivenza libera da malattia invasiva tra pertuzumab + T-DM1 e la chemioterapia convenzionale. T-DM1 ha mostrato un’efficacia superiore rispetto a trastuzumab nel contesto post-neoadiuvante nello studio KATHERINE; tuttavia, il beneficio era meno pronunciato nei pazienti con malattia con recettori ormonali negativi e/o con linfonodi positivi. Ulteriori opzioni di trattamento vengono testate in questo contesto con l’obiettivo di raggiungere percentuali elevate (> 90%) di sopravvivenza libera da malattia invasiva in tutti i sottogruppi di pazienti. Neratinib, tucatinib, atezolizumab e trastuzumab deruxtecan sono oggetto di studio nel carcinoma mammario HER2-positivo in stadio iniziale nel contesto di differenti studi clinici. Lo studio in corso DESTINY Breast05 indaga l’efficacia e la sicurezza di trastuzumab deruxtecan rispetto a T-DM1 nel contesto post-neoadiuvante”.

Dell’aggiornamento delle Linee Guida ESMO e ABC5 ha parlato invece Fatima Cardoso della Breast Unit del Champalimaud Clinical Centre di Lisbona: “Le linee guida ESMO per la gestione del carcinoma mammario HER2-positivo sono state recentemente aggiornate per riflettere gli ultimi sviluppi nelle terapie target anti-HER2. Per il carcinoma mammario HER2+ in fase iniziale, si raccomanda il trattamento neoadiuvante con trastuzumab da solo o il doppio blocco con trastuzumab + pertuzumab, a seconda dello stato linfonodale. Il duplice blocco o il solo trastuzumab viene continuato per i pazienti con una risposta patologica completa; coloro che non rispondono a queste terapie devono ricevere T-DM1, poiché è stato dimostrato che avvantaggia la sopravvivenza libera da metastasi distanti. Anche le linee guida sul carcinoma mammario avanzato (ABC5) sono state recentemente aggiornate; le raccomandazioni per il trattamento della malattia metastatica HER2-positiva ora includono nuovi agenti, trastuzumab deruxtecan e tucatinib, come opzioni aggiuntive nei pazienti che hanno mostrato una progressione nonostante il trattamento con trastuzumab (+pertuzumab) e T-DM1. L’attuale orientamento per il carcinoma mammario metastatico HER2-positivo è di iniziare la terapia anti-HER2 il prima possibile e di continuarla oltre la progressione. L’uso del doppio blocco nel contesto metastatico è diventato lo standard di cura per i pazienti naïve al trattamento ed è ancora raccomandato per i pazienti precedentemente trattati. T-DM1 è l’opzione di trattamento preferita di seconda linea. Le opzioni di trattamento di terza linea ora includono trastuzumab deruxtecan, un ADC di nuova generazione incluso nelle linee guida a seguito dello studio di fase 2 DESTINY-Breast01, e tucatinib, un nuovo inibitore tirosin-chinasi che è stato incluso nelle linee guida in seguito allo studio di fase 2 HER2CLIMB”.

Giulia Volpe