A colloquio con Giuseppe Curigliano (Direttore Divisione di Terapie Sperimentali, Istituto Europeo di Oncologia, Milano)

A San Antonio si è discusso di una classe relativamente nuova di agenti, inibitori della proteina chinasi 13, in particolare del pictilisib in combinazione o meno con fulvestrant…

Sono stati presentati i dati finali dello studio FERGI, uno studio randomizzato di fase 2 che combina pictisilib 340 mg più fulvestrant versus fulvestrant più placebo. Lo studio quindi sostanzialmente randomizzava pazienti con carcinoma mammario endocrino-responsivo HER-2 negativo in post menopausa, che fossero andate in progressione a un inibitore dell’aromatasi e randomizzava fulvestrant 500 mg più o meno pictilisib versus placebo. Uno studio abbastanza originale come disegno, con possibilità di cross-over al momento della progressione nel braccio del placebo. Complessivamente sono stati arruolati 89 pazienti nel braccio del pictilisib e 79 nel braccio di controllo con placebo, sostanzialmente ben bilanciati.
La prima osservazione è che il numero degli eventi avversi è stato molto più significativo nel braccio del pictilisib rispetto al braccio del placebo e in particolare la tossicità più frequente era la diarrea (63% contro 7%), seguita da iperglicemia, molto più frequente nel braccio con l’inibitore di P13K.
La seconda osservazione è che il 34% dei pazienti nel braccio del P13K ha interrotto la terapia a causa della tossicità o di eventi avversi, quindi abbastanza di frequente. Spesso la decisione di sospendere la terapia è stata del paziente, oppure del medico, mentre invece nel braccio del placebo non lo si è osservato. L’endpoint primario era la progression free survival e non c’è nessuna differenza tra placebo e pictilisib. La cosa interessante è che tutti questi pazienti erano stati studiati per la presenza della mutazione. Se si osserva la PFS sulla base dello stato mutazionale non c’è nessuna differenza né in un braccio, né nell’altro. Quindi il messaggio è che la presenza della mutazione overall non predice l’attività dell’inibitore della proteina chinasi 13.
Si è poi intrapresa una serie di analisi per sottopopolazioni e l’osservazione più interessante è che, se si ha un tumore con alti livelli di estrogeni e alti livelli di progestinici, pictilisib dà un vantaggio in termini di PFS. Questa è un’osservazione non inattesa, perché altri dati in passato avevano detto chiaramente che i luminal a esprimono nel 70% dei casi la mutazione di P13K, che quando P13K è mutata sostanzialmente si ha più attività della P13K: quindi è un qualcosa che a livello pre clinico era già stato dimostrato.
Ora, le conclusioni dello studio sono che la tossicità, quella gastroenterica, quella iperglicemica e dermatologica, hanno portato a una riduzione o modificazione della dose nella maggior parte dei pazienti che ricevevano il pictilisib. In termini di attività, l’aggiunta del pictilisib al fulvestrant è associata a una differenza statisticamente non significativa in termini di PFS (5,1 mesi il fulvestrant da solo e 6,6 il braccio col pictilisib). La mutazione della P13K non predice il beneficio del pictilisib e l’unica cosa che si può osservare è che un’analisi per sottopopolazioni non pianificata dimostra che i pazienti che hanno più beneficio sono quelli che hanno alti livelli di progestinici e alti livelli di estrogeni.

Sono apparsi rilevanti i risultati del trial SOFT (Suppression of Ovarian Function Trial), pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine, al punto da suggerire un nuovo algoritmo terapeutico nella terpia adiuvante di donne in premenopausa con carcinoma mammario HER+…

Si tratta di uno studio randomizzato di fase III che ha confrontato tamoxifen adiuvante in monoterapia versus tamoxifen più soppressione ovarica in pazienti endocrino-responsive in premenopausa. Sostanzialmente, l’obiettivo primario di questo studio era determinare qual è il ruolo della soppressione della funzione ovarica (OFS) nelle donne in premenopausa che devono ricevere tamoxifen. La seconda domanda era qual è il ruolo della soppressione ovarica più exemestane. Lo studio SOFT aveva tre braccia:

le donne in premenopausa con cancro al seno positivo al recettore degli estrogeni e/o del progesterone (cancro sensibile agli ormoni) sono state assegnate, mediante randomizzazione, al trattamento con tamoxifen da solo per 5 anni, tamoxifen più soppressione ovarica per 5 anni o exemestane più soppressione ovarica per 5 anni.
Se ricordate, nella presentazione del TEXT quest’anno all’ASCO erano stati presentati i dati aggregati nel confronto tam più soppressione ovarica verso exemestane più soppressione ovarica; in questo caso invece si andava ad analizzare la popolazione delle pazienti che ricevevano tamoxifen versus tamoxifen più ovarian function suppression. Il follow up mediale era 5,6 anni, l’analisi primaria è stata condotta su 2.033 pazienti, l’endpoint primario era il disease free survival (DFS), mentre l’end point secondario era il breast cancer free interval . Da notare che tra i pazienti arruolati c’era una grossa percentuale di pazienti (il 47%) che non aveva ricevuto chemioterapia.

Rispetto al trattamento con tamoxifen da solo, il trattamento con tamoxifen più soppressione ovarica ha ridotto del 22% il rischio relativo di sviluppare recidive invasive di cancro al seno in donne che non erano entrate in menopausa dopo aver ricevuto la chemioterapia.
Andando a considerare il DFS, cioè confrontando tamoxifene versus tamoxifene più ovarian function suppression, quindi l’analisi primaria sulla popolazione totale, riscontriamo una differenza non significativa; anzi praticamente non c’è differenza statisticamente significativa in termini di DFS tra il braccio del tamoxifene e quello con tamoxifene più OFS.
Se invece si vanno a vedere gli endpoint secondari, cioè il DFS associato al confronto tra tamoxifen e tamoxifen più OFS ed exemestane e OFS e il breast cancer free interval, quindi associando le tre braccia dello studio SOFT, quello che si vede è che il tamoxifen più OFS versus il tamoxifen ha un 19% di riduzione del rischio di breast cancer recurrence. Questa è la prima osservazione, e se si va a confrontare l’exemestane più OFS versus il tamoxifen c’è un 36 % di relative risk reduction, il che è sicuramente significativo.
Quello che hanno notato gli autori è che, analizzando la coorte delle pazienti in premenopausa che non aveva ricevuto la chemioterapia, si riscontra un 90% di donne con un’età intorno ai quaranta anni che di fatto, pur non avendo beneficiato di una chemioterapia, è sopravvissuta senza malattia, il che è rilevante. La seconda è osservazione è che nelle donne sotto i 35 anni che ricevono l’exemestane più OFS c’è sicuramente un beneficio statisticamente significativo in termini di DFS.
Quali sono le conclusioni dello studio? In generale, le donne in premenopausa hanno poco beneficio dalla soppressione ovarica, però nelle donne in cui è più alto il rischio di recidiva la soppressione ovarica aggiunta a tamoxifen lo riduce. Se poi si va a considerare la soppressione ovarica più l’inibitore dell’aromatasi, la combinazione riduce ancor di più la recidiva, anche se tutto questo al costo di sintomi menopausali: depressione, ipertensione e diabete. Per cui l’algoritmo terapeutico di cui si parla tanto alla fin fine non è davvero un algoritmo nuovo, è piuttosto quello che da sempre si sostiene al meeting di San Gallo. Che cosa dice questo algoritmo? Che nelle donne in premenopausa, ormono-responsive, si hanno tre classi: a basso rischio, a rischio intermedio e ad altro rischio. Le donne a basso rischio sono il luminal a, cioè sono quelle che secondo il Saint Gallen avevano alti recettori per estrogeni e progestinici e un basso Ki67 o un basso grado. Quindi queste donne a basso rischio ovviamente possono ricevere anche solo il tamoxifen, non è necessario sopprimere l’attività ovarica e se hanno un basso rischio possono anche non fare una chemioterapia. Quindi indipendentemente dall’età, una donna in menopausa con queste caratteristiche può ricevere tamoxifen da solo. Le donne di grado intermedio sono i luminal b, quindi pazienti con alto livello di estrogeni ma basso progestinico, può essere anche con tumori grandi con un basso grado oppure con tumori più piccoli con un alto grado: in queste donne si può considerare o la chemio seguita dalla soppressione ovarica più tamoxifen ed exemestane, oppure semplicemente la soppressione ovarica più la terapia endocrina, che poi dovrà essere scelta tra exemestane oppure tamoxifen. In quelle ad alto rischio, con tumori con alto grado oppure grandi tumori, molti linfonodi interessati, per queste donne oltre la chemioterapia è obbligatorio fare la soppressione ovarica più il tamoxifen. Oppure, se sono al di sotto dei trentacinque anni e hanno molti linfonodi interessati, sarebbe auspicabile invece del tamoxifen associare l’exemestane.
Sono emersi anche i primi dati sull’inibizione del PD-L1 nel carcinoma mammario somministrando pembrolizumab a pazienti con tumore metastatico triplo negativo…

In effetti, è uno studio di fase I con il pembrolizumab (MSD) in 32 pazienti tra i 29 ed i 72 anni affette da tumore mammario triplo negativo metastatico. Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG4 diretto contro il recettore immuno-inibitore PD-1. Sostanzialmente, lo studio prevedeva l’utilizzo di 10 mg pro chilo ogni due settimane. Nei pazienti che avevano una risposta completa la terapia poteva essere interrotta; se la malattia era in risposta parziale o stabile si poteva proseguire il trattamento fino a 24 mesi e invece in quelli che erano in progressione si doveva interrompere il trattamento. In questi pazienti era stata valutata il PD-L1 e il 58% aveva tumore PD-L1 positivo. Sono stati arruolati 32 pazienti, ovviamente tutte di sesso femminile, la maggior parte delle quali aveva ricevuto tre linee di trattamento; c’erano anche donne che avevano ricevuto più di cinque linee. La tossicità più frequente era l’altralgia, la stanchezza e poi alterazione delle transaminasi.
Se andiamo a considerarne l’attività, il 18,5% delle pazienti ha risposto, di cui il 3,7% con risposta completa, il 14,8% parziale ed il 25% con stabilizzazione di malattia. Ci sono quindi sicuramente segni e dati di attività del farmaco. Molte pazienti hanno avuto delle risposte anche di una durata mediana su 9,9 mesi, il median time to response era di 18 settimane e ci sono pazienti ancora in risposta.
Possiamo dire quindi che il pembrolizumab è sicuramente ben tollerato nei tumori triplo negativi. La risposta è del 18%, le risposte hanno una durata tra le 15 e le 40 settimane, e questa durata della risposta è sicuramente significativa, perché in genere la popolazione di tripli negativi in terza o quarta linea ha un medium time to progression che si può quantificare in meno di un mese; disporre quindi di 14-40 settimane non è assolutamente qualcosa di irrisorio e tutto questo ha indotto adesso la MSD a lanciare un trial di fase II non randomizzato nei pazienti triplo negativi.