All’ASCO Genitourinary Cancers Symposium di San Francisco Giulia Mammone – oncologa italiana oggi attiva a Leuven (Belgio) – ha presentato i risultati dello studio “Tic-Tac”, un’analisi retrospettiva che riporta al centro dell’attenzione un tema finora poco considerato nella pratica clinica: l’orario di somministrazione degli inibitori dei checkpoint immunitari (ICIs).
Negli ultimi anni, diversi lavori hanno suggerito che la somministrazione mattutina delle immunoterapie possa associarsi a esiti migliori nei pazienti oncologici metastatici, verosimilmente per effetto della regolazione circadiana della risposta immunitaria. Tuttavia, nel carcinoma a cellule chiare del rene metastatico (mRCC), i dati erano limitati e mancava un consenso sia sul cut-off temporale sia sul numero di cicli “mattutini” necessari per osservare un beneficio.
Lo studio ha incluso 223 pazienti con mRCC a cellule chiare trattati con ICIs tra il 2015 e il 2025. Cento avevano ricevuto in prima linea la combinazione ipilimumab–nivolumab, 123 nivolumab in linee successive. L’età mediana all’inizio del trattamento era di 67 anni; il 71% era di sesso maschile e il 25% presentava un rischio IMDC poor.
L’orario di somministrazione (time of day, ToD) è stato registrato per i primi quattro cicli. È emersa una significativa correlazione tra l’orario del primo ciclo e quelli successivi, suggerendo una certa stabilità organizzativa nella programmazione delle infusioni.
L’analisi univariata ha mostrato un’associazione lineare negativa tra ToD e cancer-specific survival (CSS) nei primi quattro cicli; tuttavia, nell’analisi multivariata solo l’orario del primo ciclo è rimasto indipendentemente associato alla sopravvivenza. Per questo motivo l’attenzione si è concentrata sul ciclo 1.
Il follow-up mediano è stato di 28 mesi. I dati indicano un chiaro gradiente temporale:
• I pazienti trattati prima delle 11:00 (n=36) hanno avuto una CSS mediana di 71 mesi, rispetto ai 34 mesi di chi ha iniziato dopo le 11:00 (HR 0,53; p=0,01).
• Con cut-off alle 13:00, la CSS è risultata di 62 mesi per chi ha ricevuto il primo ciclo prima di tale orario contro 28 mesi per chi lo ha ricevuto dopo (HR 0,55; p=0,0006).
• Con cut-off alle 16:00, la differenza è stata ancora più marcata: 49 mesi versus 19 mesi (HR 0,40; p<0,0001).
Il confronto estremo tra pazienti trattati prima delle 11:00 e dopo le 16:00 ha mostrato un HR di 0,27 (p<0,0001). Nell’analisi multivariata, includendo età, rischio IMDC, tipo di ICI e presenza di metastasi epatiche, cerebrali o ossee, l’orario del primo ciclo è rimasto indipendentemente associato alla CSS, con un effetto lineare negativo: per ogni ora di ritardo, l’hazard ratio aumentava del 10% (HR 1,1; p=0,008). Come atteso, rischio IMDC poor, età avanzata e metastasi epatiche si confermavano fattori prognostici sfavorevoli.
Lo studio “Tic-Tac” conferma, nel setting del carcinoma renale metastatico, che una somministrazione più precoce delle immunoterapie – in particolare prima delle 11:00 – si associa a una migliore sopravvivenza cancro-specifica. Il dato più rilevante è che l’impatto maggiore sembra concentrarsi sul primo ciclo di trattamento.
Pur trattandosi di un’analisi retrospettiva, con i limiti metodologici intrinseci, i risultati sollevano una questione organizzativa non trascurabile: l’orario di infusione, spesso determinato da fattori logistici, potrebbe avere un significato biologico e prognostico.
In attesa di conferme prospettiche, il lavoro presentato da Mammone suggerisce che la cronobiologia dell’immunoterapia meriti una considerazione più sistematica anche nella pratica quotidiana dei centri che trattano mRCC.
