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Sfruttare il potere del microbioma intestinale nel trattamento dei tumori colorettali

A cura di Luciano De Fiore By 28 Giugno 2024No Comments
Dai congressi

Da tempo sappiamo quanto rilevante sia il ruolo di quei 2 kg di microbi dispersi sulle superfici della mucosa intestinale, il microbiota, nell’eziologia del carcinoma del colon-retto (CRC). Gli organismi commensali non solo giocano un ruolo fondamentale nell’assorbimento dei nutrienti dal cibo digerito, ma sono anche coinvolti nella maturazione del sistema immunitario, aiutando a eliminare le specie patogene e fornendo “visibilità” degli antigeni alimentari così da consentire la tolleranza a certi cibi, contribuendo così all’integrità della barriera epiteliale. Il CRC è dunque collegato alla disbiosi del normale microbiota intestinale commensale. Ad esempio, la crescita eccessiva di alcune specie patogene e la formazione di biofilm che producono metaboliti, genotossine e antigeni preparano il terreno per la carcinogenesi e/o le metastasi cancerose, in particolare nel colon destro (Front Immunol. 2020;11:600886).

Se ne è occupata Laurence Zitvogel (Gustave Roussy Cancer Centre, Villejuif, France) qui all’ESMO GI di Monaco, rilevando quanto le lezioni apprese sull’importanza della composizione del microbioma intestinale nella risposta alla terapia con inibitori del checkpoint immunitario possano rivelarsi cruciali per personalizzare la terapia tumorale.

Ma la disbiosi non riguarda solo il CRC, potendo anche influenzare le risposte agli inibitori del checkpoint immunitario (ICI), sempre più utilizzati nei contesti neoadiuvanti e in alcune situazioni metastatiche. Sappiamo già dall’uso di queste terapie per altri tipi di cancro, come il carcinoma polmonare non a piccole cellule, il tumore del rene, il cancro alla vescica e il melanoma, che la composizione del microbioma intestinale è fondamentale per la risposta. Ad esempio, l’uso di antibiotici fino a 2 mesi prima e 42 giorni dopo l’immunoterapia è dannoso per il successo della terapia (Nat Rev Clin Oncol. 2023;20:583–603). La ricerca sta aiutando a identificare modi per valutare la presenza e l’entità della disbiosi nei pazienti con CRC e a sviluppare strategie per mitigare i suoi effetti sulla terapia con ICI.

L’identificazione di specifiche firme tassonomiche del microbioma, associate a esiti positivi o negativi della terapia con ICI in diversi tipi di cancro, ha condotto alla proposta di marcatori prognostici e predittivi del microbiota. Uno di questi marcatori è la molecola di adesione cellulare dell’indirizzo mucosale solubile-1 (sMAdCAM-1), espressa dalle venule endoteliali alte della lamina propria e responsabile del mantenimento delle cellule T regolatorie nella mucosa. La disbiosi intestinale porta alla riduzione dell’espressione del gene MAdCAM-1 nell’ileo e all’emigrazione delle cellule T regolatorie immunosoppressive portatrici del recettore MAdCAM-1 dall’intestino ai tumori, compromettendo così sia l’immunosorveglianza del cancro che l’efficacia terapeutica degli ICI (Science. 2023;380:eabo2296). L’analisi dei livelli di sMAdCAM-1 nel siero dei pazienti può essere utilizzata per determinare se un paziente presenta una disbiosi del microbioma intestinale e, successivamente, se potrebbe essere resistente alla terapia con ICI. Lo si è osservato in pazienti con cancro ai polmoni, ai reni e alla vescica, e anche in quelli con CRC.

Uno dei componenti più importanti di un microbiota intestinale sano è Akkermansia muciniphila (Akk), che si è rivelato benefico in termini di risposte immunitarie adattive e, insieme a un numero crescente di altre specie, è collegato a esiti positivi dell’immunoterapia (Front Immunol. 2020;11:600886; Nat Rev Clin Oncol. 2023;20:583–603). La valutazione dei pazienti basata sulla composizione del loro microbioma intestinale – inclusa Akk – in relazione agli esiti dell’immunoterapia (TOPOSCORE) è stata associata alla sopravvivenza globale in alcuni tipi di tumore. Questa maggiore comprensione del microbioma intestinale ha aperto la strada a un’analisi più dettagliata della sua composizione e al successivo sviluppo di biomarcatori predittivi della risposta all’immunoterapia nei pazienti con CRC. La possibilità di identificare i pazienti con una composizione povera del microbiota intestinale offre ai clinici l’opportunità di manipolare il microbioma – ad esempio attraverso integratori contenenti specie benefiche o il trapianto di microbiota fecale – e quindi potenzialmente di migliorare la risposta successiva all’immunoterapia.