Sebbene gli Antibody-Drug Conjugates (ADC) abbiano rivoluzionato il management del carcinoma mammario metastatico, dimostrando miglioramenti drastici nei principali outcome di efficacia in diversi sottotipi della patologia, i dati che guidano il loro sequenziamento ottimale rimangono limitati. In due studi prospettici presentati al congresso ESMO Breast Cancer 2026 di Berlino, è stata osservata un’attività limitata di patritumab deruxtecan (HER3-DXd) e sacituzumab govitecan in pazienti precedentemente trattati con ADC basati su inibitori della topoisomerasi 1 (TOPO1), ovvero trastuzumab deruxtecan [T-DXd] e datopotamab deruxtecan [Dato-DXd] e sacituzumab govitecan. Nonostante il target antigenico sia differente, entrambi gli agenti condividono un payload basato su inibitori della TOP1; la scarsa efficacia riportata uniformemente in questi studi suggerisce che il solo cambio del target dell’ADC possa essere insufficiente per superare la resistenza.

In un primo studio di fase II (Abstract 422RO), l’efficacia di HER3-DXd è stata valutata in tre coorti di pazienti: MBC HR+/HER2- o carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) naïve agli ADC con TOPO1 exatecan; medesimi sottotipi di MBC, ma con precedente esposizione ad ADC anti-TOPO1 (trastuzumab deruxtecan [T-DXd], datopotamab deruxtecan [Dato-DXd] e/o sacituzumab govitecan); MBC HER2-positivo in progressione dopo precedente T-DXd. Le pazienti ADC-naïve hanno ottenuto un beneficio clinicamente significativo dalla monoterapia con HER3-DXd. Gli outcome sono risultati migliori nelle pazienti con MBC HR+/HER2- rispetto a quelle con TNBC: ORR 39,3% vs 25,0%, PFS mediana 6,8 mesi vs 3,0 mesi, PFS a 6 mesi 50% vs 40%. Al contrario, è stata osservata un’attività limitata nei pazienti con precedente esposizione a TOPO1-ADC, senza differenze significative di efficacia tra i vari istotipi tumorali.

Risultati analogamente modesti sono stati riportati nello studio di fase II SATEEN, che ha valutato sacituzumab govitecan in associazione a trastuzumab in pazienti con MBC HER2-positivo dopo T-DXd. La piccola popolazione dello studio (n=27) era fortemente pretrattata, con una mediana di 5 linee precedenti (range 1–17) di terapia anti-HER2 per la malattia metastatica. I risultati sono stati i seguenti: ORR 3,7% (una sola risposta parziale confermata), PFS mediana 2,3 mesi e OS mediana 9,2 mesi. Questi dati, i primi prospettici su sacituzumab govitecan dopo T-DXd nel MBC HER2-positivo, suggeriscono un beneficio limitato dal sequenziamento di ADC basati su inibitori della TOPO1 in questo setting.

“Gli ADC valutati in ciascuno studio hanno in comune un payload citotossico basato su inibitori della TOPO1, nonostante i diversi anticorpi monoclonali target (HER3 per HER3-DXd, TROP2 per sacituzumab govitecan e HER2 per T-DXd)”, osserva Thomas Grinda del Gustave Roussy di Villejuif. “Trattandosi però di coorti relativamente piccole, i dati non possono essere considerati prove definitive contro il beneficio clinico del sequenziamento di TOPO1-ADC. Tuttavia, questi risultati forniscono un segnale coerente: il solo cambio del target dell’ADC difficilmente supererà la resistenza se il payload rimane lo stesso. Ciò evidenzia il potenziale ruolo della resistenza incrociata associata al payload e sottolinea la necessità di strategie di sequenziamento alternative”. Dati derivanti da studi traslazionali suggeriscono diversi possibili meccanismi di resistenza: mutazioni nei geni target del payload (es. mutazioni di TOP1); upregulation dei trasportatori di efflusso che espellono il farmaco dalla cellula; attivazione di pathway di sopravvivenza “bypass”.

Grinda anticipa che il sequenziamento guidato dai biomarcatori diventerà cruciale. Strumenti come la biopsia liquida (ctDNA), la re-biopsia del tessuto tumorale e altri biomarcatori dinamici potrebbero aiutare a identificare meccanismi emergenti, come le alterazioni di TOP1 o la perdita dell’antigene, supportando una selezione più razionale delle terapie post-ADC. Diverse strategie sono in fase di sviluppo per superare la resistenza incrociata: combinazioni con inibitori dei checkpoint immunitari o target therapy (particolarmente promettente è la combinazione con i PARP-inibitori, poiché il PARP è fondamentale nella riparazione del danno al DNA indotto dagli inibitori della TOPO1; la sua inibizione può potenziare la citotossicità); diversificazione del payload con sviluppo di nuovi agenti citotossici per superare la resistenza mediata dall’efflusso; formati ADC di nuova generazione (ADC bispecifici e coniugati anticorpo-immunostimolanti); ingegneria avanzata, con nuove tecnologie di linker e strategie di coniugazione sito-specifica per migliorare il rilascio intracellulare e ridurre la resistenza legata alla distribuzione subottimale del farmaco.

Hamilton EP, et al. A phase 2 study of patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC). ESMO Breast Cancer 2026 – Abstract 422RO
Tarantino P, et al. Efficacy and safety of sacituzumab govitecan (SG) plus trastuzumab in patients with HER2+ metastatic breast cancer after prior trastuzumab deruxtecan (T-DXd): Results from the phase II SATEEN trial. ESMO Breast Cancer 2026 – LBA4