La salute del timo emerge come potenziale biomarcatore di competenza immunitaria, associandosi agli outcome dei pazienti trattati con inibitori dei checkpoint immunitari. I risultati di un’ampia analisi real-world su quasi 3500 pazienti presentati al Congresso ESMO 2025 di Berlino.

Gli inibitori dei checkpoint immunitari hanno rivoluzionato il trattamento oncologico, ma le risposte rimangono limitate a un sottogruppo di pazienti. I biomarcatori attualmente utilizzati nella pratica clinica – come PD-L1 e il carico mutazionale tumorale (TMB) – si concentrano principalmente sulle caratteristiche intrinseche del tumore, trascurando in larga misura la capacità immunitaria del paziente. Partendo dal presupposto che l’immunoterapia si basa sull’attivazione dei linfociti T e che il timo rappresenta l’organo in cui avviene la loro maturazione, un team internazionale di ricercatori ha ipotizzato che la salute timica potesse rappresentare un determinante chiave dell’efficacia dell’immunoterapia. Lo studio presentato a ESMO 2025 da Simon Bernatz dell’AI in Medicine Program del Mass General Brigham di Boston ha sviluppato un framework di deep learning per quantificare la salute timica a partire da TC toraciche di routine, utilizzandola come proxy radiografico della funzionalità timica. La salute timica è stata valutata in una coorte real-world pan-cancer di 3476 pazienti trattati con inibitori dei checkpoint immunitari, mentre la validazione biologica è stata condotta nello studio TRACERx NSCLC (n=464) mediante sequenziamento del recettore delle cellule T (TCR) e proteomica plasmatica.

I risultati hanno mostrato che una maggiore salute timica si associa a una riduzione del 35% del rischio di progressione (HR 0,65; IC 95% 0,54-0,77) e del 44% del rischio di morte (HR 0,56; IC 95% 0,46-0,68) nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (n=1218). Le associazioni sono rimaste significative anche dopo aggiustamenti multivariati e attraverso i diversi strati di PD-L1 e TMB. Nel sottogruppo TRACERx, la salute timica si è correlata con una maggiore diversità del repertorio dei TCR sia a livello periferico che intratumorale e con una segnalazione immunitaria adattativa basata sulla proteomica, indicando il suo ruolo come proxy della competenza immunitaria. L’analisi pan-cancer (n=2258) ha confermato associazioni positive tra salute timica e outcome dell’immunoterapia anche nel melanoma, nel carcinoma renale e nel carcinoma mammario. In una tabella presentata, è emerso come il beneficio in termini di PFS e OS nei pazienti con NSCLC si mantenga attraverso tutti i sottogruppi di PD-L1 (< 1%, 1-49%, ≥ 50%) e TMB (< 10 mutazioni/Mb, ≥ 10 mutazioni/Mb), con valori di p statisticamente significativi in tutte le analisi. “L’immunoterapia si basa sull’attivazione dei linfociti T e il timo è l’organo in cui queste cellule maturano. Il nostro studio dimostra che la salute timica si associa a outcome migliorati dell’immunoterapia attraverso diversi tipi di tumore”, ha spiegato Bernatz. Guardando al futuro, i risultati suggeriscono che la salute timica potrebbe fungere da biomarcatore non invasivo di competenza immunitaria adattativa agnostico rispetto al tipo di tumore. “La salute timica rappresenta uno dei pilastri mancanti dagli attuali panel di biomarcatori oncologici e può contribuire a integrare il sistema immunitario del paziente nel processo decisionale clinico, affiancando i biomarcatori tumoro-centrici già consolidati”, ha sottolineato Bernatz.

Alessandra Curioni-Fontecedro, dell’Università di Friburgo in Svizzera, non coinvolta nello studio, ha commentato che “la principale limitazione è rappresentata dall’assenza di una validazione prospettica. Sarà necessario uno studio prospettico che includa la valutazione della salute timica nei pazienti sottoposti a immunoterapia”. Tuttavia, ha rilevato che l’inclusione di una coorte di validazione aggiunge qualità allo studio e che, sebbene la salute timica non sia valutata di routine, le TC toraciche sono comunemente eseguite nei pazienti oncologici. “Esistono molte ragioni per cui necessitiamo di nuovi biomarcatori per l’immunoterapia nei pazienti oncologici”, ha aggiunto Curioni-Fontecedro. “Nel carcinoma polmonare, abbiamo bisogno di biomarcatori che guidino la scelta tra immunoterapia in monoterapia o in combinazione con altri trattamenti, come la chemioterapia. E necessitiamo di biomarcatori prognostici migliori per i singoli pazienti”.

Lo studio apre scenari interessanti per l’integrazione di questo parametro nella stratificazione dei pazienti in oncologia di precisione, anche se saranno necessari studi clinici randomizzati per stabilirne definitivamente il ruolo nella pratica clinica.