L’aggiunta di apalutamide alla terapia di deprivazione androgenica (ADT) prima e dopo l’intervento chirurgico nel carcinoma prostatico ad alto rischio migliora significativamente gli esiti sia a breve sia a lungo termine, incrementando l’efficacia curativa rispetto a placebo più ADT. Sono i risultati practice-changing dello studio PROTEUS, presentati al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), in corso a Chicago.

La somministrazione di 6 cicli di apalutamide neoadiuvante in combinazione con ADT ha determinato un aumento di circa 9 volte della probabilità di ottenere una risposta patologica completa/malattia residua minima (pCR/MRD) rispetto alla sola ADT (8,9% vs 1,0%; odds ratio 10,17, IC 95% [5,27, 19,64]; P < ,0001). Analogamente, un carico tumorale residuo favorevole alla prostatectomia (definito come ≤ypT2, N0≤0,25 cm3) è stato riscontrato nel 30,6% dei pazienti nel braccio apalutamide più ADT rispetto all'11,7% nel braccio placebo più ADT. Il trattamento neoadiuvante, combinato con ulteriori 6 cicli di apalutamide e ADT dopo la prostatectomia radicale, ha portato a una riduzione del 20% del rischio relativo di metastasi o morte (HR 0,80, IC 95% [0,67, 0,96]; P = ,0169). La sopravvivenza libera da metastasi (MFS) mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci, ma il tasso di MFS a 5 anni è stato del 78,2% nel braccio apalutamide più ADT contro il 73,5% nel braccio placebo più ADT. «Questi risultati hanno il potenziale di ridefinire la pratica clinica e supportano l’uso di apalutamide perioperatoria più ADT come nuovo standard di cura per i pazienti con carcinoma prostatico localizzato ad alto rischio candidati alla prostatectomia radicale», ha sottolineato la principal investigator di PROTEUS Mary-Ellen Taplin (Dana-Farber Cancer Institute). «Integrerò sicuramente questo regime di terapia ormonale intensificata nella mia pratica clinica per gli uomini che presentano caratteristiche di carcinoma prostatico localizzato ad alto rischio più aggressive», ha commentato il discussant Declan Murphy (Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne). «Ritengo che i benefici emersi oggi dallo studio PROTEUS, non solo negli endpoint primari ma anche nel differimento e nella riduzione della necessità di terapie successive, saranno estremamente interessanti per i miei pazienti e considerati di grande valore».

In base alle caratteristiche della malattia, fino al 50% dei pazienti con carcinoma prostatico localizzato ad alto rischio va incontro a recidiva entro 5 anni dalla prostatectomia radicale, evidenziando i limiti della sola chirurgia nonostante decenni di perfezionamento tecnico. Sebbene molteplici tentativi effettuati negli anni per potenziare la prostatectomia con una terapia sistemica neoadiuvante o perioperatoria avessero suggerito miglioramenti patologici e/o biochimici, nessuno aveva finora dimostrato chiari benefici clinici nella malattia ad alto rischio, come la riduzione dei tassi di recidiva metastatica.

«PROTEUS è il più grande studio terapeutico di fase 3 controllato con placebo mai condotto in questo setting di patologia. Inoltre, ha arruolato pazienti da 18 paesi, rendendo la popolazione dello studio culturalmente ed etnicamente diversificata», ha osservato Taplin. Scegliendo la pCR/MRD e la MFS come co-endpoint primari, lo studio è stato strutturato per valutare sia la risposta tumorale precoce al momento dell’intervento chirurgico, sia la traduzione di tale risposta in un beneficio clinico significativo a lungo termine. In particolare, in linea con le linee guida cliniche in evoluzione, lo studio ha integrato la PET con PSMA alla diagnostica per immagini convenzionale per la valutazione della MFS, e ha raccolto prospetticamente tessuto prostatico per l’analisi dei biomarcatori. L’aggiunta di apalutamide all’ADT ha determinato un incremento significativo di 18,7 mesi nella event free survival (EFS) mediana, passata da 38,4 mesi con la sola ADT a 57,1 mesi con la combinazione (HR 0,71, IC 95% [0,63, 0,80]; P < ,0001). Questo miglioramento è stato guidato principalmente da tassi inferiori di fallimento biochimico (77% vs 80%) e di recidiva locoregionale (9% vs 11%) grazie all'inclusione di apalutamide. Apalutamide più ADT ha inoltre ritardato in modo significativo l'insorgenza di metastasi a distanza: l'83% dei pazienti è rimasto libero da metastasi a 5 anni rispetto al 76% nel braccio con sola ADT (HR 0,68, IC 95% [0,55, 0,83]; P = ,0002). Allo stesso modo, una percentuale significativamente più alta di uomini non mostrava evidenza di malattia a 4 anni (21,9% vs 18,3%; P = ,04). La somministrazione per 1 anno di apalutamide perioperatoria e ADT ha risparmiato ai pazienti il ricorso a terapie successive per una mediana di 6,2 anni, rispetto ai 3,5 anni osservati con la sola ADT, traducendosi in un prolungamento di 2,7 anni (HR 0,65, IC 95% [0,57, 0,73]; P < ,0001). «Tutto questo si traduce in un percorso terapeutico decisamente migliore per il paziente», ha commentato Murphy. «I segnali di sicurezza relativi ad apalutamide più ADT sono risultati coerenti con il profilo di tollerabilità noto di questa combinazione», secondo quanto riferito da Taplin. Tra gli eventi avversi di particolare interesse, il rash cutaneo si è verificato con maggiore frequenza nel braccio apalutamide e con un tasso notevolmente superiore rispetto al placebo (33,0% vs 15,3%). «PROTEUS è un landmark trial e continuerà a fornire dati estremamente informativi nei prossimi mesi e anni, via via che l'analisi maturerà», ha commentato Murphy. «Un dato importante è che non abbiamo ancora visto i patient-reported outcomes relativi alla qualità della vita, che rappresenta un elemento cardine nella gestione del carcinoma prostatico localizzato ad alto rischio; attendiamo con interesse la pubblicazione di questi dati». «Pianifichiamo inoltre diverse analisi post hoc dei dati di PROTEUS per comprenderne le implicazioni nella pratica clinica quotidiana», ha concluso Taplin.