Per decenni il tumore del pancreas metastatico è stato considerato uno dei territori più ostili dell’oncologia medica: poche opzioni terapeutiche, prognosi severa e una lunga serie di fallimenti nello sviluppo di farmaci mirati contro KRAS, la mutazione driver che caratterizza la grande maggioranza degli adenocarcinomi pancreatici. Ora, dal congresso di Chicago arriva un risultato che potrebbe segnare una svolta importante. Lo studio di fase III RASolute 302 ha infatti mostrato che daraxonrasib, un inibitore multi-selettivo RAS(ON), quasi raddoppia la sopravvivenza globale rispetto alla chemioterapia standard nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico metastatico già trattato. Secondo Rachna Shroff dell’University of Arizona Cancer Center, “questi risultati cambiano il panorama terapeutico del tumore pancreatico metastatico. La rivoluzione RAS è arrivata”.
Lo studio ha arruolato 500 pazienti con carcinoma pancreatico duttale metastatico precedentemente trattato, randomizzati a ricevere daraxonrasib oppure chemioterapia standard in seconda linea. La maggior parte dei tumori presentava varianti RAS G12, ma il beneficio del farmaco si è osservato anche nella popolazione complessiva, comprendente altre mutazioni RAS o tumori RAS wild-type. Dopo un follow-up mediano di 8,5 mesi, la sopravvivenza globale mediana è risultata di 13,2 mesi nel gruppo trattato con daraxonrasib, contro circa 6,6-6,7 mesi nel braccio chemioterapia. Anche la progression-free survival è risultata nettamente superiore: 7,2-7,3 mesi contro 3,5-3,6 mesi. Significativo anche il tasso di risposta obiettiva: circa il 32% con daraxonrasib rispetto a poco più dell’11% con la chemioterapia. Il dato colpisce non solo per l’entità del beneficio, ma anche per il contesto clinico in cui emerge. Nel tumore pancreatico metastatico pretrattato, infatti, sopravvivenze mediane superiori a un anno restano rare, soprattutto in studi randomizzati di fase III.
Daraxonrasib appartiene a una nuova generazione di farmaci progettati per colpire la proteina RAS nello stato attivo (“ON”), superando alcuni limiti delle precedenti strategie anti-KRAS. Negli ultimi anni, il targeting di KRAS è diventato uno dei filoni più promettenti della ricerca oncologica, ma il pancreas rappresentava probabilmente la sfida biologica più difficile.
Non meno importante appare il profilo di tollerabilità. Gli eventi avversi di grado ≥3 sono stati meno frequenti con daraxonrasib rispetto alla chemioterapia (43,6% versus 57,5%), e soltanto l’1,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento per tossicità, contro oltre l’11% nel braccio controllo.
Secondo Brian Wolpin del Dana-Farber Cancer Institute, principal investigator dello studio, l’obiettivo già in partenza era definire “un nuovo standard terapeutico capace di funzionare meglio e con minori effetti collaterali rispetto alle chemioterapie oggi disponibili”. Il trial RASolute 302 rappresenta inoltre la prima conferma in fase III dei segnali osservati negli studi precoci su daraxonrasib, che avevano già suggerito attività clinica nei tumori pancreatici KRAS-mutati. I dati verranno ora sottoposti alla U.S. Food and Drug Administration per una possibile approvazione del farmaco nel carcinoma pancreatico metastatico. Parallelamente, sono già in corso ulteriori studi che stanno valutando daraxonrasib in prima linea e in altri tumori guidati da alterazioni di RAS.
Raccomandiamo tuttavia una certa prudenza interpretativa. Come spesso accade nelle grandi svolte terapeutiche, sarà importante comprendere durata reale del beneficio, possibili meccanismi di resistenza e strategie di combinazione. Ma il segnale che arriva da Chicago appare difficile da ignorare: dopo anni di risultati deludenti, il bersaglio KRAS nel tumore del pancreas sembra finalmente diventato clinicamente aggredibile. Per approfondimenti, seguite il nostro podcast qui da Chicago – ASCOltaci – nel quale ne discutono Chiara Cremolini (Pisa) e Michele Milella (Verona).
Fonti: abstr LBA5, J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 17)
