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PALOMA-3: novità nel NSCLC avanzato con mutazione EGFR

A cura di Luciano De Fiore By 31 Maggio 2024No Comments
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Amivantamab (ami) più lazertinib (laz) hanno dimostrato un’attività antitumorale nel NSCLC avanzato con mutazione EGFR. La somministrazione sottocutanea (SC) di ami richiede ≤7 minuti e presenta basse percentuali di reazioni correlate all’infusione (IRR). PALOMA-3 (NCT05388669) ha valutato ami+laz SC vs ami+laz IV per farmacocinetica (PK), efficacia e sicurezza tra i pazienti con NSCLC avanzato mutato Ex19del o L858R dell’EGFR e progressione di malattia con osimertinib e chemioterapia a base di platino.

Ami SC a 1600 mg (2240 mg, ≥80 kg) è stato iniettato manualmente settimanalmente per le prime 4 settimane, poi ogni 2 settimane; ami IV è stato somministrato alla dose approvata di 1050 mg (1400 mg, ≥80 kg). Laz è stato somministrato per via orale alla dose di 240 mg al giorno. Gli endpoint coprimari di non inferiorità per la farmacocinetica (PK) erano la concentrazione di valle (Ctrough nel Ciclo [C] 2 Giorno [D] 1 o C4D1) e l’area sotto la curva (AUCD1-D15) del C2. Gli endpoint secondari erano il tasso di risposta obiettiva (ORR; non inferiore) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS). La sopravvivenza globale (OS) era un endpoint esplorativo predefinito. È stata raccomandata la profilassi anticoagulante per i primi 4 mesi di trattamento.

In totale, sono stati randomizzati 418 pazienti (SC, n = 206; IV, n = 212); 416 hanno ricevuto ≥1 dose. Complessivamente, l’età mediana era di 61 anni, il 67% erano donne, il 61% asiatici e la mediana delle linee di trattamento precedenti era 2. Con un follow-up mediano di 7,0 mesi, lo studio PALOMA-3 ha raggiunto entrambi gli endpoint coprimari. I rapporti delle medie geometriche (GMR) confrontando ami+laz SC vs IV per la Ctrough erano 1,15 (IC 90%, 1,04-1,26) per C2D1 e 1,43 (IC 90%, 1,27-1,61) per C4D1. Il GMR per AUCD1-D15 del C2 era 1,03 (IC 90%, 0,98-1,09). L’ORR era del 30,1% (IC 95%, 24-37) nel braccio SC e del 32,5% (IC 95%, 26-39) per IV (rischio relativo, 0,92; P = 0,001), soddisfacendo i criteri di non inferiorità. La durata mediana della risposta (DoR) era più lunga per ami+laz SC rispetto a IV (mediana, 11,2 vs 8,3 mesi tra i rispondenti confermati). Una tendenza favorevole per la PFS è stata osservata per ami+laz SC rispetto a IV (mediana, 6,1 vs 4,3 mesi; HR, 0,84; P = 0,20). La OS era significativamente più lunga per ami+laz SC rispetto a IV (HR, 0,62; IC 95%, 0,42-0,92; P nominale = 0,017).

A 12 mesi, il 65% era vivo nel braccio SC rispetto al 51% per IV. Le IRR erano ~5 volte inferiori nel braccio SC: 13% vs 66% per IV, principalmente di grado 1-2 (0,5% vs 4% di grado ≥3, rispettivamente). Complessivamente, l’81% ha ricevuto anticoagulanti profilattici, con VTE riportato dal 9% nel braccio SC vs 14% per IV. In entrambi i bracci, l’incidenza di VTE era del 10% per i pazienti che hanno ricevuto anticoagulanti profilattici rispetto al 21% per i pazienti che non li hanno ricevuti. Il rischio di sanguinamento grave era basso tra tutti i pazienti che ricevevano anticoagulanti (1% di grado ≥3).
In conclusione, ami SC ha dimostrato una farmacocinetica (PK) e un tasso di risposta obiettiva (ORR) non inferiori rispetto alla somministrazione IV. Inaspettatamente, la durata della risposta (DoR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) sono state più lunghe nel braccio SC rispetto a IV, suggerendo che la via di somministrazione o la formulazione possa influenzare gli esiti. Il profilo di sicurezza è migliorato per ami SC, con tassi inferiori di reazioni correlate all’infusione (IRR) e di tromboembolia venosa (VTE). La profilassi anticoagulante può essere implementata in sicurezza e riduce il rischio di VTE. Informazioni sul trial clinico: NCT05388669.