L’aggiunta di atezolizumab al regime mFOLFOX6 ha rappresentato un significativo passo avanti nel trattamento dei pazienti affetti da carcinoma del colon di stadio III con deficit del mismatch repair (dMMR). Tale evoluzione si basa sui risultati recentemente pubblicati dello studio di fase III ATOMIC, nel quale questo regime combinato ha determinato un incremento significativo del 10% nella Disease-Free Survival (DFS) a 3 anni, attestandosi all’86,3% per il braccio mFOLFOX6-atezolizumab rispetto al 76,2% del braccio di controllo con solo mFOLFOX6. Un’analisi esplorativa preprogrammata dello studio ha valutato se la DFS fosse influenzata dal numero di cicli di mFOLFOX6 ricevuti (con o senza atezolizumab). I dati indicano che la combinazione immunoterapica non ha fornito un beneficio aggiuntivo nei seguenti sottogruppi di pazienti (N=611): pazienti che hanno ricevuto ≤6 cicli (equivalenti a <3 mesi) di chemioterapia ([aHR] 0,84; IC 95% 0,35–2,01), pazienti che hanno ricevuto >12 cicli rispetto a <12 cicli di atezolizumab (aHR 0,81; IC 95% 0,38–1,71). Secondo i dati presentati all’ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2026 (ESMO GI) di Monaco di Baviera, i pazienti che hanno completato >6 cicli di mFOLFOX6 hanno ottenuto un miglioramento della DFS a 3 anni grazie all’aggiunta di atezolizumab (aHR 0,45; IC 95% 0,29–0,71; p=0,0005).
Per Guillem Argilés del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York questi dati sono di grande interesse ma complessi da interpretare, e devono essere considerati esclusivamente come “generatori di ipotesi”. “Lo studio ATOMIC è stato disegnato prima della pubblicazione dei risultati della collaborazione internazionale IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant Therapy). Il protocollo prevedeva il confronto tra atezolizumab in combinazione con mFOLFOX per 6 mesi, seguito da atezolizumab in monoterapia fino a un totale di 12 mesi di trattamento, rispetto a mFOLFOX6 da solo per 6 mesi. I pazienti che non hanno completato i 6 mesi di trattamento hanno interrotto il percorso a causa di tossicità o di eventi clinici concomitanti che hanno precluso l’aderenza al protocollo sperimentale”, precisa Argilés. “Di conseguenza, e nonostante i notevoli sforzi compiuti dagli autori nel condurre questa analisi, possono coesistere innumerevoli fattori di confondimento che potrebbero aver influenzato l’osservazione riportata”. Per fare chiarezza, è attualmente in corso lo studio di fase II ANTONIO (NCT05118724), che valuta prospetticamente il trattamento adiuvante con la sola immunoterapia in pazienti con carcinoma del colon-retto dMMR di stadio II ad alto rischio o di stadio III non idonei alla chemioterapia a base di oxaliplatino. “Questo studio permetterà di fare luce sui principali quesiti di ricerca sollevati dal presente lavoro”, spiega Argilés.
Il bilanciamento tra l’approccio immunoterapico adiuvante e quello neoadiuvante nel carcinoma del colon dMMR continua a rappresentare una sfida complessa per il processo decisionale clinico. Sebbene l’ATOMIC sia uno studio di fase III positivo che offre robuste evidenze di beneficio clinico, le strategie di trattamento neoadiuvante non sono ancora state valutate su scala analoga, a causa delle difficoltà intrinseche legate alla stadiazione tumorale pre-chirurgica e al follow-up. Inoltre, lo studio ATOMIC si è svolto nell’arco di diversi anni, un periodo durante il quale lo standard-of-care chemioterapico per i pazienti con carcinoma del colon dMMR ha subito un’evoluzione: per i pazienti a rischio basso e intermedio, la precedente raccomandazione di 6 mesi di FOLFOX (inclusa nel protocollo del trial) è stata infatti sostituita da 3 mesi di regime CAPOX. Pertanto, nonostante l’ATOMIC rimanga un pilastro come studio registrativo di fase III, l’ottimizzazione delle strategie terapeutiche necessita di ulteriori conferme nel setting neoadiuvante. “Una delle principali sfide future nell’ottimizzazione del trattamento del carcinoma del colon dMMR sarà determinare quale tra terapia adiuvante e neoadiuvante si associa al maggior beneficio clinico netto, e stabilire come questa strategia possa essere integrata in modo ottimale all’interno della pratica clinica standard”, conclude Argilés.
