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NSCLC ad ASCO 2019: una overview

By 17 Giugno 2019Maggio 12th, 2021No Comments
CongressiTemi

Il congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), da poco conclusosi a Chicago, non passerà certo alla storia per quanto riguarda il trattamento del tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC), poiché nessuno degli studi presentati sarà in grado di cambiare a breve la pratica clinica quotidiana. Tuttavia, come in ogni edizione, non sono mancati dati molto interessanti, soprattutto per quanto riguarda la terapia neoadiuvante e la malattia oncogene-addicted.

La terapia neoadiuvante nei pazienti con NSCLC in stadio I-IIIA è stata per anni una prerogativa della chemioterapia, che aveva l’obiettivo di ridurre il carico tumorale e la probabilità di metastasi a distanza permettendo una migliore gestione della malattia potenzialmente operabile. Negli ultimi anni, tuttavia, anche l’immunoterapia si è affacciata prepotentemente alla ribalta in questo setting, con tassi di risposta patologica post-chirurgica che raggiungono il 40-45%. NEOSTAR è uno studio di fase II che ha arruolato 44 pazienti con NSCLC in stadio I-IIIA, randomizzati a ricevere nivolumab (NIVO) o la combinazione nivolumab + ipilimumab (NIVO+IPI)(Cascone T et al, Proc ASCO 2019 abstract 8504). L’obiettivo era piuttosto ambizioso, poiché ipotizzava che il trattamento di combinazione potesse ottenere una percentuale di risposte patologiche maggiori (MPRR) dopo chirurgia superiore rispetto a quanto ottenuto con la chemioterapia. In questo studio, nei pazienti operati al termine del trattamento neoadiuvante, la combinazione NIVO+IPI ha ottenuto una MPRR del 42% rispetto al 20% del solo NIVO, con anche un discreto numero di risposte complete patologiche (RCP). Questo studio conferma, perciò, due importanti aspetti: in primis, anche l’immunoterapia è in grado di dare risposte obiettive, soprattutto nei pazienti con elevata espressione di PDL1; in secondo luogo, il tasso di risposte è superiore nella combinazione tra due farmaci (circa 40%) rispetto alla mono-immunoterapia (circa 20%). Quest’ultimo dato è rafforzato anche da un altro studio condotto in neoadiuvante con atezolizumab (studio LCMC3), presentato nella medesima sessione (Kwiatkowski DJ et al, Proc ASCO 2019 abstract 8503), in cui le MPRR dopo chirurgia sono state pari al 18%. I risultati del NEOSTAR aggiungono ulteriori conferme di efficacia della combinazione NIVO+IPI nei pazienti con NSCLC, ma ricordiamo la necessità di conoscere e saper gestire al meglio le tossicità che questi due farmaci somministrati insieme possono dare. Anche nel NEOSTAR, infatti, sono state riportate alcune tossicità clinicamente rilevanti come la polmonite e la diarrea immuno-correlate, che richiedono precocemente un trattamento per poter prevenire la loro evoluzione in senso fatale.

Proprio per cercare di limitare le tossicità di grado severo legate alla combinazione NIVO+IPI si sta cercando di capire il modo per selezionare i pazienti che potrebbero effettivamente beneficiare di una terapia di combinazione rispetto alla mono-immunoterapia. In quest’ottica deve essere considerata la coorte di pazienti con NSCLC metastatico dello studio di fase II non randomizzato BIOLUMA, condotto da un gruppo multicentrico tedesco. I pazienti in progressione dopo una prima linea di trattamento per malattia metastatica ricevevano inizialmente nivolumab a dose fissa 240 mg ogni 14 giorni e solo successivamente, in caso di progressione documentata, veniva aggiunto ipilimumab alla dose di 1 mg/kg modificando la dose di nivolumab a 3 mg/kg secondo la schedula degli studi di fase III. Obiettivo primario era la valutazione delle risposte obiettive dopo l’aggiunta di ipilimumab. Nella coorte di pazienti con NSCLC (lo studio è ancora in corso) sono stati tuttavia registrati, contrariamente a quanto atteso, una percentuale molto bassa di risposte obiettive ed una quota elevata di pazienti usciti dallo studio senza la possibilità di aggiungere ipilimumab, in genere a causa del rapido deterioramento delle condizioni generali per la progressione di malattia (Fischer RN et al, Proc ASCO 2019 abstract e20550). Il profilo di tossicità, nei pazienti trattati con la combinazione, non si è comunque differenziato dai dati finora presenti in letteratura.

Sempre in tema di immunoterapia sono stati presentati i dati di sopravvivenza a 5 anni dello studio KEYNOTE-001, che ricordiamo per essere stato uno dei primi trial clinici (di fase IB) sull’attività di pembrolizumab nei pazienti con NSCLC in fase metastatica. Va ricordato che, prima dell’introduzione dell’immunoterapia, la probabilità di sopravvivenza a 5 anni nei pazienti con NSCLC metastatico era intorno al 5%. L’aggiornamento dello studio ha evidenziato che il numero dei pazienti vivi a 5 anni dopo trattamento con pembrolizumab è del 23% nei pazienti non pretrattati e del 15% in quelli pretrattati (Garon EB et al, Proc ASCO 2019 abstract LBA 9015). Questo dato è ancora più significativo nei pazienti con espressione elevata (50%) di PDL1, ove si raggiunge il 29.6% nei pazienti non pretrattati ed il 25% (quasi il doppio…!!!) nei pretrattati. Dunque anche nel NSCLC avanzato, come già accade nel melanoma, assistiamo alla presenza di un gruppo di pazienti (quantificabile intorno al 20%) che sopravvivono a lungo dopo trattamento con immunoterapia. Sarà molto importante, in un prossimo futuro, individuare gli eventuali fattori in grado di predire i pazienti potenzialmente responsivi. Questi ultimi, al momento, sembrano avere in comune soltanto l’elevata espressione (50%) di PDL1, che tuttavia non può essere considerato un fattore predittivo assoluto di risposta all’immunoterapia vista l’elevata percentuale di pazienti ad essa resistenti o addirittura refrattari. La prognosi negativa tradizionalmente associata alla diagnosi di NSCLC avanzato, ad ogni modo, non è più da considerare appropriata e si comincia a parlare di pazienti con controllo di malattia a lungo termine anche in questa patologia.

Nella malattia localmente avanzata inoperabile (NSCLC stadio III) segnaliamo la presentazione dell’aggiornamento in sopravvivenza a 3 anni dello studio PACIFIC (Gray JE et al, Proc ASCO 2019 abstract 8526). In questo studio, i pazienti che non erano andati in progressione dopo trattamento con chemio/radioterapia venivano randomizzati a ricevere placebo (standard terapeutico dell’epoca) oppure durvalumab, farmaco inibitore di PDL-1. Nello studio PACIFIC, durvalumab ha ridotto del 48% la probabilità di progressione in questi pazienti, in maniera significativamente superiore rispetto al placebo e senza rilevanti peggioramenti della tossicità. Questo beneficio si è manifestato indipendentemente dal grado di espressione di PDL-1. Lo studio ha dimostrato anche un vantaggio statisticamente significativo in sopravvivenza globale (obiettivo secondario dello studio) a favore di durvalumab, elevandolo a nuovo standard terapeutico nei pazienti con malattia in stadio III in risposta o stabilità dopo chemio/radioterapia. L’aggiornamento a 3 anni di follow-up conferma una riduzione del rischio di morte del 31% nei pazienti trattati con durvalumab, con una mediana ancora non raggiunta. A 3 anni è ancora vivo il 66% dei pazienti trattati con durvalumab contro il 43% di quelli trattati con placebo. All’ASCO è stato presentato anche il disegno dello studio di fase III PACIFIC-2, che ha l’obiettivo di testare l’efficacia, in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS), e la tossicità che derivano dall’aggiunta di durvalumab alla chemio/radioterapia nella medesima popolazione di pazienti (Bradley JD et al, Proc ASCO 2019 abstract TPS8573).

Nella malattia metastatica oncogene-addicted sono stati presentati alcuni dati potenzialmente rilevanti nel prossimo futuro, alcuni dei quali riguardano la gestione di categorie speciali di pazienti con NSCLC metastatico come i portatori di mutazioni del gene MET e di mutazioni non comuni di EGFR (esone 20). Lo studio RELAY aveva l’obiettivo di dimostrare se, nei pazienti con mutazioni comuni di EGFR (esone 19 o L858R/esone 21), il doppio blocco EGFR + VEGFR potesse aumentare l’efficacia rispetto al solo inibitore di EGFR (Nakagawa K et al, Proc ASCO 2019 abstract 9000). I pazienti, tutti non pretrattati e senza metastasi cerebrali, venivano perciò randomizzati a ricevere l’inibitore EGFR di prima generazione erlotinib + l’antagonista VEGFR2 ramucirumab, con la PFS come obiettivo primario. L’aggiunta di ramucirumab ad erlotinib ha dato origine ad una PFS mediana di grande interesse (19.2 mesi), riducendo il rischio di progressione di circa il 40% rispetto ai pazienti trattati con solo erlotinib. La tossicità, soprattutto l’ipertensione, è stata maggiore nel braccio di combinazione ma tutto sommato gestibile. Il dato di PFS, seppur in una popolazione selezionata a causa dell’esclusione dei pazienti con metastasi cerebrali, è sicuramente rilevante e, se dovesse essere confermato il vantaggio anche in sopravvivenza globale, potrebbe portare ad un cambiamento nella pratica clinica quotidiana. Sempre nella malattia EGFR-mutata, la combinazione tra chemioterapia (carboplatino + pemetrexed ogni 21 giorni) ed inibitore di prima generazione gefitinib si è dimostrata superiore al solo gefitinib in termini di PFS in un altro studio di fase III randomizzato presentato in sessione orale (Noronha V et al, Proc ASCO 2019 abstract 9001). In questo studio, tuttavia, oltre a non essere ancora maturo il dato di sopravvivenza globale, c’è da registrare una maggiore incidenza di tossicità di grado severo nel braccio di combinazione (51% vs 25% nel braccio gefitinib), che può rappresentare un problema rilevante nella malattia metastatica ove la qualità della vita dei pazienti è un obiettivo primario.

Riguardo, infine, ad alcune rare popolazioni di pazienti orfane di farmaci approvati per l’impiego clinico e per le quali sarebbe opportuno l’inserimento in studi clinici, ove disponibili, segnaliamo un’interessante attività da parte delle seguenti molecole. Mutazioni dell’esone 14 di MET: capmatinib, potente e selettivo inibitore di MET, ha dimostrato un elevato tasso di risposte sia nei pazienti pretrattati con 1-2 linee (39%) ma soprattutto in quelli non pretrattati (71%)(Wolf J et al, Proc ASCO 2019, abstract 9004); anche tepotinib, altro inibitore di MET, ha dimostrato efficacia in questo setting di pazienti, che rappresenta circa il 3-4% di tutti gli NSCLC in fase metastatica (Paik PK et al, Proc ASCO 2019 abstract 9005). Inserzioni dell’esone 20 di EGFR: questi pazienti sono in genere scarsamente responsivi agli inibitori di EGFR e potrebbero giovarsi di un trattamento di chemioterapia. TAK-788, inibitore orale di EGFR/HER2, ha dimostrato un controllo di malattia (risposte + stabilità) dell’89% in pazienti pretrattati, con solo un 10% di interruzioni del trattamento per tossicità (Janne PA et al, Proc ASCO 2019 abstract 9007). Fusioni del gene RET: queste mutazioni sono presenti in circa il 2% dei pazienti con NSCLC metastatico. BLU-667 è un potente inibitore di RET, altamente selettivo ed attivo in tutte le mutazioni, incluse quelle che conferiscono resistenza agli inibitori multichinasici. Nello studio ARROW, in pazienti pretrattati, BLU-667 ha dimostrato un 56% di risposte ed oltre il 90% di controllo di malattia. Da notare che il 39% dei pazienti inseriti in questo studio aveva metastasi cerebrali e gli investigatori riportano la presenza di risposte obiettive anche in questa sede di malattia (Gainor JF et al, Proc ASCO 2019 abstract 9008).

Giovanni Mansueto
UOC Oncologia
Ospedale “F. Spaziani”, Frosinone