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Un anno di immunoterapia nell’NSCLC

By 22 Novembre 2017Giugno 14th, 2021No Comments
2017 - Un anno di immunoterapiaCongressiTemi

Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in questi ultimi anni stiamo assistendo a un’assoluta rivoluzione. Dopo i dati estremamente positivi sia dei TK-inhibitors che dell’immunoterapia nella malattia al quarto stadio, nel 2017 sono stati presentati i dati di studi estremamente interessanti, che hanno già iniziato a cambiare la pratica clinica. Le principali novità sono venute dai due maggiori congressi oncologici a livello internazionale: quello dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) di Chicago ‒ il più affollato, con più di 30.000 oncologi provenienti dai cinque continenti ‒ e quello più recente della European Society of Medical Oncology (ESMO) di Madrid. In entrambe le occasioni l’immunoterapia ha dimostrato di essere un nuovo pilastro del trattamento del cancro: non più ricerca di frontiera ma, in molti casi, una realtà consolidata in grado di cambiare gli standard terapeutici. Vediamo dunque i dettagli dei trial più rilevanti e promettenti che sono stati presentati.

PACIFIC

Uno degli studi più innovativi è stato sicuramente il trial di fase III PACIFIC, che ha confrontato l’anticorpo anti-PD-L1 durvalumab e placebo in seguito a chemio-radioterapia concomitante (CRT) in pazienti con NSCLC localmente avanzato. I risultati del trial sono stati presentati all’ESMO 2017 e pubblicati simultaneamente sul New England Journal of Medicine. Si tratta senz’altro di uno studio che cambierà il trattamento del paziente con malattia polmonare loco-regionalmente avanzata allo stadio III, che finora ha ricevuto un trattamento combinato di chemio e radioterapia come standard. In questo trial coordinato dallo statunitense Scott Antonia sono stati arruolati, in oltre 200 centri in 26 nazioni, 713 pazienti con NSCLC di stadio III, localmente avanzato non resecabile, che avevano ricevuto almeno 2 cicli di chemioterapia a base di platino con radioterapia definitiva concomitante. Ulteriori criteri di ammissibilità comprendevano una mancanza di progressione della malattia in seguito a CRT concomitante e un performance status (PS) ≤1. I pazienti erano stratificati per età, sesso e storia di fumo e randomizzati 2: 1 a durvalumab 10 mg/kg EV ogni 2 settimane fino a 12 mesi (n=473) o placebo fino a 12 mesi (n=236). Vi erano due endpoint coprimari (PFS e OS) e più endpoint secondari (tra cui ORR, durata della risposta e OS a 24 mesi). Un fattore importante nel disegno dello studio PACIFIC è che i pazienti dovevano essere randomizzati entro 6 settimane dal completamento della CRT concomitante.

Si è registrato un miglioramento significativo della PFS (uno dei due endpoint coprimari) nei pazienti trattati con durvalumab rispetto al placebo (PFS mediana: 16,8 mesi vs 5,6 mesi; rispettivamente: HR: 0,52, P <0,001). Allo stesso modo, a 12 mesi e a 18 mesi la PFS è risultata migliore nei pazienti trattati con durvalumab. Come visto in altri studi di terapia con inibitori del checkpoint immunitario, c’è una notevole “coda della curva” associata a durvalumab, che indica un beneficio duraturo per i pazienti in quel braccio di trattamento. Non ci sono ancora dati maturi sull’OS, il secondo endpoint coprimario.

Le percentuali di eventi avversi di qualsiasi grado e di grado 3/4 sono state paragonabili tra i due bracci di trattamento, sebbene il tasso di eventi avversi immunomediati di qualsiasi grado fosse approssimativamente tre volte superiore con durvalumab (24,2% vs 8,1% del placebo). Per quanto riguarda le problematiche respiratorie, ben conosciute e diffuse in questi pazienti, i ricercatori hanno riferito che l’incidenza di polmoniti di grado 3/4 è stata comparabile tra i bracci di trattamento (durvalumab: 3,4%, placebo: 2,6%; aumento inferiore quindi all’1%).

Questo è un dato che, comparato all’efficacia, non riduce la forza di questo vantaggio, conferma solo la necessità che il paziente sia gestito in un contesto tale per cui la tossicità polmonare possa essere attentamente valutata, gestita e controllata. Non si può quindi non dire che questo sia uno studio che cambia la pratica clinica per lo stadio III e il NSCLC, ma è il primo studio nel NSCLC in cui una terapia di consolidamento dopo CRT concomitante è stata associata a un significativo beneficio di PFS.

FLAURA

Un altro studio innovativo, in grado di modificare l’approccio globale alla malattia, è lo studio di fase III FLAURA, presentato all’ESMO durante il Presidential Symposium sui tumori polmonari. Questo trial ha confermato come l’osimertinib, un inibitore delle tirosin-chinasi irreversibile di terza generazione che agisce sia su mutazioni di EGFR che di T790M, sia in grado in prima linea di migliorare i risultati terapeutici in maniera assolutamente significativa rispetto allo standard di cura. Ha infatti dimostrato un vantaggio non solo in progression free survival ma anche in overall survival (arrivando quasi a raddoppiare il tempo di sopravvivenza globale), così da poter rappresentare quindi il nuovo standard terapeutico per i pazienti con tale mutazione. Più in dettaglio, FLAURA ha arruolato 556 pazienti con adenocarcinoma NSCLC avanzato con una mutazione EGFR attivante e con un PS 0/1 naïve al trattamento. Nello studio sono stati ammessi pazienti con metastasi cerebrali stabili non trattate. Dopo che i pazienti sono stati stratificati per tipo di mutazione EGFR ed etnia, sono stati randomizzati a ricevere osimertinib 80 mg PO al giorno (n=279) o standard di cura (SoC): erlotinib 150 mg o gefitinib 250 mg PO al giorno (n=277). Ai pazienti nel braccio di controllo è stato permesso di passare ad osimertinib in caso di progressione della malattia se fosse stata riscontrata alla biopsia la mutazione della resistenza all’EGFR T790M. I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. L’endpoint primario di questa sperimentazione era la PFS e c’erano più endpoint secondari tra cui ORR, durata della risposta, OS e sicurezza. Questo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, con un significativo miglioramento della PFS per i pazienti trattati con osimertinib vs SoC (mediana PFS: 18,9 vs 10,2 mesi, rispettivamente HR: 0,46; P <0,0001).

Le analisi per sottogruppi hanno rilevato che il beneficio significativo della PFS rimaneva indipendentemente dalla presenza o dall’assenza di metastasi cerebrali all’ingresso nello studio. In particolare, l’incidenza della progressione delle metastasi era più bassa con osimertinib rispetto a un TKI EGFR di prima generazione (6% vs 15%, rispettivamente).

I due bracci di trattamento hanno mostrato ORR simili (osimertinib: 80%; SoC: 76%; P=0,2335). Al momento dell’analisi, la OS mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci. Il profilo di sicurezza stato simile all’atteso per questi agenti. Complessivamente, c’è stata una minore incidenza di eventi avversi di grado ≥3 con osimertinib rispetto a SoC (34% vs 45%, rispettivamente). Poiché osimertinib è meno attivo contro la proteina EGFR wild-type rispetto agli agenti SoC, è stato associato ad una minore dermatite acneiforme (25% vs 48%, rispettivamente), aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST) inferiore (9% vs 25%, rispettivamente) e innalzamento dell’alanina aminotransferasi (ALT) inferiore (6% vs 27%, rispettivamente).
Complessivamente, questi dati sull’efficacia e sulla tossicità per osimertinib di prima linea (cioè una PFS migliorata e un minor numero di effetti collaterali) sono molto promettenti. Sulla base di questi risultati, osimertinib ha ora un posto nelle linee-guida come opzione di terapia di prima linea per i pazienti con NSCLC mutato per EGFR. Un aspetto importante da considerare è quali terapie di seconda linea saranno disponibili per il trattamento di pazienti la cui malattia progredisce con osimertinib utilizzato in prima linea. Sebbene circa il 30% dei pazienti trattati con osimertinib alla progressione possa sviluppare una mutazione C797S di EGFR (e sarà quindi candidato alla terapia successiva con TKI EGFR di prima o di seconda generazione), la terapia successiva nella maggior parte dei pazienti sarà chemioterapia con una doppietta a base di platino.
Al contrario, nei pazienti che ricevono erlotinib o gefitinib di prima linea, circa il 60% progredirà con una mutazione EGFR T790M: pertanto la terapia di seconda linea in questo caso potrebbe essere rappresentata da osimertinib. In definitiva, la PFS combinata di un TKI EGFR di prima generazione o di seconda generazione seguita da osimertinib può essere molto simile alla PFS mediana riportata da FLAURA per osimertinib in prima linea. Tuttavia, il costo del trattamento prolungato con osimertinib può rappresentare una criticità da valutare.

ALEX

Molto positivi anche i dati presentati all’ASCO. Tra i dati più rilevanti sicuramente quelli dello studio ALEX, uno studio di fase III che ha confrontato il crizotinib, l’attuale standard di cura nei pazienti con riarrangiamento di ALK, rispetto a un nuovo farmaco che è un potente inibitore di ALK: l’alectinib. Questo studio ha chiaramente mostrato una netta superiorità dell’alectinib rispetto al crizotinib in termini di progression free survival, ma anche con un’importante riduzione in termini di tossicità. Inoltre si è confermata in questo studio la capacità da parte del farmaco di passare la barriera emato-encefalica e quindi di esercitare un’importante azione nei confronti delle metastasi cerebrali, svolgendo tra l’altro anche un’attività di prevenzione sullo sviluppo di tali metastasi. Di fatto questi dati propongono l’alectinib come il nuovo standard di cura per i pazienti con tumore al polmone e riarrangiamento di ALK.

In dettaglio nello studio ALEX, un trial di fase III in aperto, sono stati arruolati 303 pazienti con NSCLC ALK positivo avanzato o metastatico non trattato, con un PS ECOG di 0-2, che sono stati randomizzati a ricevere crizotinib 250 mg vs alectinib 600 mg. Entrambi i farmaci sono stati somministrati due volte al giorno per via orale e il crossover non è stato autorizzato. Va sottolineato che in questo studio la dose di alectinib era doppia rispetto allo studio precedente di fase III J-ALEX, che aveva arruolato solo una popolazione di pazienti giapponesi. Nello studio ALEX i pazienti sono stati stratificati in base a ECOG PS, etnia e presenza di metastasi cerebrali. L’endpoint primario era la PFS mediante revisione esterna e gli endpoint secondari includevano la PFS da parte del comitato di revisione indipendente, il tempo alla progressione SNC, l’ORR, la durata della risposta (DoR), la OS e la sicurezza. La durata mediana del follow-up al momento dell’analisi era di 18,6 mesi con alectinib e 17,6 mesi con crizotinib. Già alla fine del 2015 la FDA aveva concesso un’approvazione accelerata ad alectinib per i pazienti con NSCLC metastatico positivo per ALK che avevano progredito o erano intolleranti a crizotinib. Lo studio ALEX ha esaminato alectinib in prima linea, per verificare il presupposto che fosse un inibitore di ALK più potente del crizotinib e che avesse una migliore attività a livello del SNC. Per l’endpoint primario dello studio, la PSF, l’alectinib ha nettamente superato il crizotinib (11,1 mesi, (P <0,001).

Questo risultato è stato corroborato anche dalla revisione indipendente, in cui la PFS mediana per alectinib era di 25,7 mesi rispetto a 10,4 mesi per il gruppo crizotinib. Il beneficio di PFS mediana associata ad alectinib è stato dimostrato in tutti i sottogruppi di pazienti indipendentemente dall’età del paziente (più giovane di 65 anni vs 65 anni o più), sesso, performance status (0 vs 1 vs 2) o etnia (non asiatici vs asiatici). La ORR ai due farmaci è stata piuttosto alta in entrambi i bracci di trattamento: 76% con crizotinib e 83% con alectinib.

Uno dei punti chiave dello studio ALEX, tuttavia, ha riguardato l’attività nei confronti delle metastasi cerebrali: alectinib ha infatti dimostrato un importante beneficio rispetto a crizotinib nella prevenzione e nel trattamento delle metastasi encefaliche. In un periodo di 12 mesi, meno del 10% dei pazienti trattati con alectinib aveva sviluppato metastasi cerebrali o progressione a livello cerebrale rispetto al 41% di quelli trattati con crizotinib. Inoltre, tra i pazienti con lesioni cerebrali misurabili alla baseline, è stata misurata una risposta completa in quasi il 40% di quelli trattati con alectinib rispetto al solo 5% che aveva ricevuto crizotinib.

L’entità della differenza nella PFS mediana tra alectinib e crizotinib rende alectinib una scelta interessante per la prima linea per i pazienti con NSCLC ALK-positivo. Determinare se il beneficio di sopravvivenza di alectinib persiste con tempi di follow-up più lunghi sarà importante perché la sequenza di crizotinib di prima linea seguita da alectinib di seconda linea ha funzionato bene per molti pazienti. Un’altra considerazione per la pratica è che nello studio ALEX non sono emerse tossicità sorprendenti. Anche in questo studio sono emersi eventi avversi precedentemente riportati con il trattamento con crizotinib, come alterazioni dei valori epatici e disturbi della vista. Questi eventi avversi erano meno comuni con alectinib, ma eventi avversi distinti come mialgia hanno accompagnato l’uso di quest’ultimo farmaco. Pertanto, i profili di sicurezza leggermente diversi dei farmaci dovrebbero essere presi in considerazione per selezionare il trattamento migliore per i singoli pazienti.

ARCHER 1050

Passando dal riarrangiamento di ALK agli inibitori di EGFR, un altro trial che è stato presentato all’ASCO è ARCHER 1050, che confrontava un inibitore di EGFR di seconda generazione, il dacomitinib, rispetto al gefitinib, che è attualmente uno degli standard di cura dei pazienti con mutazione di EGFR. Lo studio ha mostrato una significativa superiorità in termini di progression free survival per i pazienti che ricevono il dacomitinib; tuttavia, contrariamente a quanto visto nello studio nei pazienti ALK-riarrangiati, il nuovo farmaco ha sì determinato un aumento in termini di efficacia ma anche un aumento importante di tossicità. Infatti la tossicità gastroenterica è risultata significativamente maggiore nei pazienti che ricevevano il trattamento con il dacomitinib. Questi dati sono sicuramente molto importanti, ma probabilmente non saranno in grado di modificare l’attuale standard di cura, considerando che ci attendiamo che i cosiddetti inibitori di terza generazione – e in particolar modo l’osimertinib – nell’arco dei prossimi mesi si potranno imporre come nuovo trattamento di riferimento in prima linea nei pazienti appunto con mutazione di EGFR. Riguardo proprio ad osimertinib, sono stati presentati i dati dell’attività di questo farmaco specificamente nei pazienti con metastasi encefaliche, confermando l’alta attività proprio di questo farmaco specificamente nell’indurre una regressione delle metastasi encefaliche e nel prevenire l’insorgenza di nuove lesioni a livello cerebrale.

KEYNOTE-024

Importanti puntualizzazioni nel corso dell’ASCO sono venute anche dai dati di un update dello studio KEYNOTE-024, uno studio randomizzato in aperto di fase III che confrontava la chemioterapia di prima linea con pembrolizumab in 305 pazienti con NSCLC in stadio IV, un ECOG PS di 0/1, punteggio proporzionale del tumore PD-L1 (TPS) ≥50 % dal test IHC 22C3 (pharmDx), nessuna mutazione EGFR o traslocazione di ALK, nessuna malattia autoimmune che richiedeva un trattamento sistemico e nessuna metastasi cerebrale non trattata. I pazienti sono stati stratificati in base a ECOG PS e istologia. I pazienti nel braccio di pembrolizumab hanno ricevuto il trattamento fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile, mentre quelli che ricevevano la chemioterapia potevano passare al pembrolizumab (fino a 2 anni di trattamento) dopo la progressione di malattia (PD). L’analisi primaria ha mostrato una PFS e una OS significativamente più prolungate, oltre a ORR migliorato e meno eventi avversi correlati al trattamento con pembrolizumab. Sulla base di questi dati, pembrolizumab è stato approvato come agente singolo per il trattamento di prima linea nei pazienti con NSCLC metastatico i cui tumori presentano un’alta espressione di PD-L1 e assenza di aberrazioni del tumore genomico EGFR o ALK. L’update dello studio presentato all’ASCO ha aggiornato l’OS e valutato PFS2 (il tempo dalla randomizzazione alla progressione sulla terapia di seconda linea o il decesso). Dopo il trattamento di prima linea assegnato dallo studio, l’87,5% dei pazienti nel braccio di pembrolizumab ha ricevuto una chemioterapia con doppietta a base di platino, mentre l’81,4% dei pazienti trattati con chemioterapia di prima linea è passato al pembrolizumab. Un altro 12,4% dei pazienti chemioterapici di prima linea ha ricevuto un altro agente anti-PD-1 al di fuori del crossover. La PFS2 mediana per i pazienti che avevano iniziato il trattamento con pembrolizumab e sono passati alla chemioterapia di seconda linea era significativamente migliore rispetto ai pazienti con la sequenza inversa di trattamento (18,3 vs 8,4 mesi, rispettivamente, P <0,001). Il follow-up è arrivato a 19,1 mesi. Tuttavia, le curve di sopravvivenza sono chiaramente separate a favore di pembrolizumab. A 12 mesi, la percentuale di OS era del 70% nel braccio di pembrolizumab in prima linea rispetto al 55% della chemioterapia di prima linea; al 18° mese, la differenza nel tasso di OS era del 61% contro il 43%, rispettivamente. La OS mediana non è ancora stata raggiunta per pembrolizumab rispetto a quella della chemioterapia, che è 14,5 mesi. Questo dato enfatizza il valore reale di pembrolizumab nel setting di prima linea e incoraggia ulteriormente i clinici a eseguire sempre il test per PD-L1 in tutti i pazienti con cancro polmonare avanzato di nuova diagnosi.

CHECKMATE 017 e CHECKMATE 057

Di estremo interesse anche due studi randomizzati di fase III, CHECKMATE 017 e CHECKMATE 057, con un follow-up ≥3 anni, in cui nivolumab ha continuato a dimostrare un beneficio nell’OS rispetto a docetaxel in pazienti con NSCLC avanzato squamoso e non squamoso. Complessivamente, la sopravvivenza a 3 anni è stata raggiunta nel 17% dei pazienti trattati con nivolumab. Dopo un follow-up minimo di 36,6 mesi in ciascun studio (blocco del database al febbraio 2017), il 6% dei 427 pazienti totali randomizzati ai due bracci nivolumab è rimasto in trattamento; nessun paziente ha continuato docetaxel. Nivolumab ha continuato a mostrare un beneficio OS rispetto a docetaxel, con tassi di OS 3-y del 16% rispetto a 6% in CHECKMATE 017 e 18% rispetto a 9% in CHECKMATE 057. Analogamente ai report precedenti, è stato osservato un beneficio OS nell’NSCLC squamoso indipendentemente dall’espressione di PD-L1 e nell’NSCLC non squamoso è stata migliorata a livelli di espressione PD-L1 più alti. Dei 427 pazienti nel braccio combinato di nivolumab, 71 (17%) avevano OS ≥3 y.

 

OSaoverall and by PD-L1 expression levelCheckMate 017
(squamous NSCLC)
CheckMate 057
(non-squamous NSCLC)
NivolumabDocetaxelHR (95% CI)NivolumabDocetaxelHR (95% CI)
Overall, n135137292290
3-y OS rate, %1660.62 (0.48, 0.80)1890.74 (0.62, 0.89)
PD-L1 <1%, n5452108101
3-y OS rate, %1340.60 (0.40, 0.90)1180.91 (0.68, 1.21)
PD-L1 ≥1%, n6356123123
3-y OS rate, %1490.74 (0.50, 1.09)26100.58 (0.44, 0.76)
PD-L1 ≥50%, n17106646
3-y OS rate, %29200.68 (0.27, 1.66)3990.35 (0.22, 0.55)

Considerazioni finali

Quello che si evince da tutti gli studi riguardanti l’immunoterapia oncologica è che i pazienti con alto PD-L1 hanno una risposta migliore, ovvero tanto più aumenta il livello di PD-L1, tanto è maggiore il beneficio dell’immunoterapia. Sulla base di questi dati è difficile pensare che un paziente con alto PD-L1 possa essere escluso da un trattamento immunoterapico. Quali possono essere le guide per orientare la scelta della seconda linea? I biomarcatori che vengono utilizzati oggi sono le mutazioni di EGFR e ALK, ed è ormai acclarato che i pazienti con mutazione di EGFR o ALK non hanno avuto vantaggi con l’immunoterapia. Per quanto riguarda gli elementi clinici che possono essere utili per selezionare i pazienti, quelli in rapida progressione in corso di chemioterapia, che hanno un alto carico di malattia, non esprimono PD-L1. Questi pazienti ‒ che sono circa il 20% ‒ possono essere esclusi dall’immunoterapia. Per quanto riguarda invece la durata del trattamento immunoterapico, la sospensione del trattamento ad 1 anno ha effetti negativi sulla PSF e questo vantaggio non dipende dall’espressione di PD-L1.

Bibliografia

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