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NGS, le Raccomandazioni a cura dell’ESMO Precision Medicine Working Group

Luciano De Fiore By 24 Settembre 2020Settembre 3rd, 2021No Comments
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Il Next Generation Sequencing (NGS) è una tecnologia che ha rivoluzionato la ricerca genetica, perché consente il sequenziamento di un numero elevato di nucleotidi in un breve lasso di tempo a un costo accessibile. Sebbene questa tecnologia sia stata ampiamente implementata, non esistevano ancora fino ad oggi raccomandazioni da parte delle Società scientifiche sul suo utilizzo nella pratica oncologica. La European Society of Medical Oncology (ESMO) ha rilasciato delle Raccomandazioni a cura dell’ESMO Precision Medicine Working Group sull’utilizzo della tecnologia NGS nei pazienti con tumori metastatici.

SCARICA LE RACCOMANDAZIONI ESMO [pdf 696 kb]

L’ESMO propone tre livelli di raccomandazioni per l’utilizzo dell’NGS. Sulla base delle evidenze disponibili, si raccomanda NGS di routine nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato non squamoso, nel tumore della prostata, nel carcinoma ovarico e nel colangiocarcinoma anche utilizzando pannelli di grandi dimensioni se il costo aggiuntivo è ritenuto accettabile. Nei tumori del colon, l’NGS va considerato un’alternativa alla PCR. Inoltre, si raccomanda di testare il Tumor Mutational Burden (TMB) in tumori cervicali, tumori neuroendocrini ben o moderatamente differenziati, tumori salivari, tumori tiroidei e tumori vulvari. Al di fuori di queste indicazioni, considerando che l’utilizzo di pannelli ampi potrebbe portare a pochi responder clinicamente significativi, ESMO permette che un paziente e un medico possano decidere di effettuare NGS, a patto che non vi sia alcun costo aggiuntivo per i Sistemi sanitari nazionali e che il paziente sia correttamente informato sulla scarsa probabilità di beneficio. L’ESMO raccomanda che l’utilizzo di farmaci off-label su indicazione genomica sia consentito solo nell’ambito di un programma di accesso e una procedura di decisione a livello nazionale o regionale. Infine, ESMO raccomanda che i centri di ricerca clinica sviluppino il sequenziamento multigene come strumento per selezionare i pazienti eleggibili per le sperimentazioni cliniche e per accelerare lo sviluppo di farmaci e acquisire in modo prospettico i dati che potrebbero ulteriormente informare su come ottimizzare l’uso di questa tecnologia.

Perché è così importante che queste Raccomandazioni ESMO sull’utilizzo delle tecnologie di Next Generation Sequencing (NGS) siano finalmente arrivate? Spiega Nicola Normanno, Responsabile della Struttura Complessa di Biologia Cellulare e Bioterapie dell’Istituto Nazionale Tumori – IRCCS Fondazione “Pascale” di Napoli: “Comprensibilmente ci sono delle spinte molto forti che provengono dalle aziende, dai centri accademici, dai ricercatori per un utilizzo sempre più diffuso dell’NGS. Però va detto che l’implementazione delle tecnologie di NGS si scontra con il dato del numero dei marcatori approvati, che è piuttosto limitato: se si va a identificare – mediante un test NGS – una mutazione che è al di fuori della pratica clinica, bisogna secondo me poi assicurarsi di poter offrire al paziente una qualche forma di intervento terapeutico. Da questo punto di vista c’è una chiara difficoltà ad ammettere che l’utilizzo di pannelli NGS ampi potrebbe portare a un’esplosione della spesa, non tanto per i test ma per le implicazioni cliniche, quanto per i farmaci e le indicazioni che rappresenterebbero costi aggiuntivi. Da queste riflessioni sono partite le Raccomandazioni ESMO: l’intenzione era di dire: vediamo quali sono le evidenze a sostegno dei vari tipi di NGS e alla luce di queste evidenze diamo delle raccomandazioni che guardino da un lato al progresso, alla conoscenza che nei centri accademici ci deve essere sempre, ma che dall’atro lato limitino l’utilizzo dell’NGS essenzialmente a quello che è necessario per la pratica clinica. Ora, nei tumori polmonari questa decisione non era più rinviabile, perché il numero di marcatori e la tipologia di marcatori che in qualche modo bisogna andare ad analizzare è qualcosa che richiede necessariamente l’utilizzo dell’NGS. Questo è vero per pochi altri tumori: penso al tumore della prostata, del pancreas, al colangiocarcinoma e pochi altri che sono stati inclusi. Per altre neoplasie non c’è evidenza per il momento che l’utilizzo di NGS sia necessario, andare a cercare una mutazione che ha una frequenza dello 0,1-0,2% non è costo-efficace a fronte di test che costano 2.000, 3.000 euro. Le Raccomandazioni ESMO cioè in qualche modo rappresentano un’apertura, ma sono state pensate anche per creare dei paletti all’utilizzazione dell’NGS, per evitare che ci fossero delle fughe in avanti”.

Perché è così difficile fare in modo che la Medicina di Precisione entri a pieno titolo nella pratica clinica quotidiana? Quali sono gli ostacoli più grandi? Secondo Aldo Scarpa, Direttore dell’Unità Operativa Complessa di Anatomia e Istologia patologica dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona, è un problema di costo-efficacia, di complessità della materia, di appropriatezza, ma anche e soprattutto un problema gestionale e di organizzazione del lavoro nelle strutture ospedaliere: “Non si tratta solamente – come si potrebbe pensare – di ricerca del bersaglio molecolare, ma anche di ricerca per esempio dei fattori genetici che contribuiscono ad eventuali resistenze a determinati farmaci apparentemente indicati per quel paziente. È necessario studiare approfonditamente ogni singolo caso, valutare ogni dato, cercare le soluzioni terapeutiche giuste e per farlo lo spazio dei cosiddetti Molecular Tumor Board regionali è prezioso. Qui i casi si discutono, numerosi studi del resto hanno dimostrato che se si discutono i casi collegialmente si ottengono migliori risultati e questo – me lo lasci dire – è evidente, perché nessuno può avere la verità, confrontandosi le cose cambiano e si riescono a capire anche i punti di vista degli altri, che significa nella pratica clinica quotidiana cosa fare per un paziente ma significa anche accrescere la cultura che ci permette di affrontare le cose. Noi veniamo da una scuola in cui discutevamo i casi anche quando non si parlava ancora di Medicina di Precisione, sin dagli anni Ottanta. Ricordo che ogni giovedì discutevamo tutti i casi di tumore del pancreas – una eccellenza riconosciuta della nostra struttura – proprio per questo motivo: con questo confronto costante passano gli anni, gli operatori sanitari diventano esperti, cominciano a capire le cose in maniera diversa. Le interazioni cambiano le cose. Diventa quindi essenziale capire quali figure professionali debbano far parte dei Molecular Tumor Board: per esempio capire che è necessario avere anche un bio-informatico”. Ma esistono resistenze all’istituzione dei Molecular Tumor Board regionali o c’è unanimità sul fatto che sono uno strumento essenziale? Scarpa non ha dubbi: “No, io penso che non ce ne siano di resistenze, il problema è organizzativo. Provi a immaginare: bisogna mettere insieme gli endoscopisti, i patologi, gli oncologi medici, i radiologi, i chirurghi… e mi limito soltanto alle figure-chiave. Tutti si devono accordare sui tempi e sui modi in cui discutere i casi: c’è chi ne dovrà discutere solo alcuni – a seconda del tipo di tumore coinvolto – e chi invece dovrà essere presente alla discussione di tutti i casi, senza eccezioni. Ma nel frattempo ha una vita professionale da mandare avanti, naturalmente. Non ci sono resistenze all’istituzione dei Molecular Tumor Board, tutti ne riconoscono la necessità, ne sono più che convinto. È motivante, molto motivante, perché si scambiano idee, è un momento di crescita e uno sente di fare il proprio mestiere di più che non quando deve compilare carte per far le gare d’appalto. Il problema è l’organizzazione del lavoro. È un’attività che deve essere inserita nella giornata lavorativa di ogni professionista, ma non solo: va riconosciuta come lavoro”.

Bibliografia

Mosele F, Remon J, Mateo J, Westphalen CB, Barlesi F, Lolkema MP, Normanno N, Scarpa A, Robson M, Meric-Bernstam F, Wagle N, Stenzinger A, Bonastre J, Bayle A, Michiels S. Bièche I, Rouleau E, Jezdic S, Douillard JY, Reis-Filho JS, Dienstmann R, André F. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Annals of Oncology 2020; DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.07.014