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mCCRCC: il ruolo delle combinazioni in prima linea

A cura di Alessio Malta By 23 Febbraio 2022No Comments
Congressi

La maggior parte dei pazienti che richiedono una terapia sistemica per il carcinoma renale metastatico a cellule chiare (mCCRCC) dovrebbero optare per la terapia di combinazione (visti gli impressionanti risultati di più studi di fase 3), che ha mostrato benefici per la sopravvivenza libera da progressione e quella globale rispetto a sunitinib in monoterapia. Se ne è parlato al Genitourinary Cancers Symposium dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO GU) 2022. Le terapie di combinazione hanno rivoluzionato il trattamento di prima linea del carcinoma renale metastatico a cellule chiare. Tutto è iniziato con l’avvento del blocco del doppio checkpoint immunitario con ipilimumab + nivolumab. Nello studio CheckMate-214, ipilimumab + nivolumab hanno migliorato la sopravvivenza globale (OS) rispetto a sunitinib nei pazienti con malattia a rischio intermedio e scarso.

Ma non tutti i pazienti con mCCRCC necessitano di una terapia di combinazione. Non tutti i pazienti con malattia metastatica richiedono una terapia sistemica immediata. Alcuni pazienti che non presentano una rapida progressione della malattia, che hanno un carico di malattia limitato e sono asintomatici possono cavarsela bene anche con un’attenta sorveglianza attiva. La dimostrazione viene da uno studio di fase 2 in cui i pazienti trattati con la sola sorveglianza hanno aspettato una mediana di 14,9 mesi fino all’inizio della terapia sistemica. I pazienti con un minor numero di fattori di rischio IMDC avversi e un minor carico metastatico hanno avuto un periodo di pausa più lungo dalla terapia sistemica.

Alcuni pazienti con malattia oligometastatica possono trarre beneficio dalla terapia diretta alle metastasi. Le evidenze vengono da un recente studio di fase 2, a braccio singolo, di radioterapia senza terapia sistemica per RCC oligometastatico, che ha mostrato una PFS mediana di 22,7 mesi in una popolazione altamente selezionata. I dati sono anche meno chiari per i pazienti con malattia a rischio favorevole IMDC, che costituiscono il 20% di tutti i pazienti con RCC metastatico in prima linea. Anche se questi pazienti sembrano avere una PFS migliorata con la combinazione immunoterapia (IO)/TKI rispetto a sunitinib, è meno chiaro se la OS è migliorata. Ci sono relativamente meno decessi nei sottogruppi a rischio favorevole, il che si traduce in una minore capacità di rilevare le differenze nell’OS. Nel CheckMate-214, la PFS e il tasso di risposta obiettiva (ORR) erano inferiori per ipilimumab più nivolumab rispetto a sunitinib tra i pazienti con RCC a rischio favorevole, anche se le risposte complete erano più frequenti e più durature e l’OS non era diversa. Alcuni pazienti nel gruppo favorevole sembrano cavarsela bene con la sola terapia con VEGFR TKI. In generale comunque la terapia combinata IO/TKI rimane un’opzione ragionevole per questi pazienti, dato il miglioramento della PFS e il carico di tossicità relativamente simile rispetto alla monoterapia con TKI.

In ogni caso le quattro combinazioni IO/TKI approvate condividono tutte meccanismi d’azione simili. È difficile fare confronti diretti tra questi regimi in termini di efficacia e profilo di tossicità perché non sono stati valutati direttamente l’uno rispetto all’altro in studi randomizzati. Il panorama mutevole della terapia adiuvante nell’RCC presenta nuove sfide per la terapia metastatica di prima linea. Con la recente approvazione della FDA di pembrolizumab per la terapia adiuvante dell’RCC sulla base dei risultati di KEYNOTE-564, possiamo aspettarci che un numero crescente di pazienti abbia avuto una precedente esposizione a IO prima dello sviluppo della malattia metastatica. Gli studi in corso come CONTACT-03 e TiNivo-2 forniranno alcune delle prime prove del fatto che le terapie combinate IO/TKI possano continuare ad avere un ruolo nell’impostazione post-IO.