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Migliorare l’outcome nel melanoma metastatico BRAF mutato

By 31 Ottobre 2018Maggio 12th, 2021No Comments
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Melanoma metastatico sotto i riflettori dell’ESMO 2018 in occasione del simposio satellite “How do we improve treatment outcomes of patients with BRAF-positive metastatic melanoma”: dall’introduzione delle nuove combinazioni di targeted therapy alle possibili triple combinazioni con l’immunoterapia in corso di valutazione nei trial clinici, gli esperti Georgina Long, Dirk Schadendorf, Caroline Robert, Paolo Ascierto e Reinhard Dummer si confrontano sul futuro del trattamento dei pazienti con melanoma metastatico e sugli eventuali gap dell’evidenza ancora da colmare.

A partire dallo studio COLUMBUS, e dall’approvazione da parte di FDA ed EMA della doppietta encorafenib + binimetinib, Paolo Ascierto (Responsabile della SC Oncologia Medica Melanoma Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS – Fondazione Pascale di Napoli) incentra il suo intervento, dal titolo “What is new for your patients with BRAF-positive metastatic melanoma”, sulle possibilità offerte dalla nuova combinazione di BRAF e MEK inibitori. Ad emergere, dallo studio COLUMBUS, è un risultato interessante sia per la PFS (14,9 mesi) che per la OS mediana (33,6 mesi) che per la minor incidenza di due effetti collaterali (piressia e fotosensibilità) a causa dei quali, con le altre combinazioni, si registra un alto tasso di interruzioni di trattamento. La minor incidenza di effetti collaterali ha anche un impatto sulla qualità della vita, un altro dato molto interessante che viene registrato nello studio rispetto alla monoterapia con vemurafenib, con un miglioramento significativo sia con la scala EORTC QLQ-C30 che con la FACT-Melanoma scale.

Richard Dummer dello University Hospital di Zurigo introduce il suo intervento dal titolo “Targeted therapy choices for BRAF-positive metastatic melanoma: what are your key considerations?” sottolineando quelle che sono le principali caratteristiche farmacologiche dimostrate in vitro da encorafenib rispetto a vemurafenib e dabrafenib, proprietà che hanno dimostrato di tradursi in vivo in una miglior efficacia clinica documentata dalla migliore PFS registrata con il trattamento con encorafenib rispetto appunto a quello con vemurafenib. Un’altra caratteristica che, secondo il parere di Dummer, rende encorafenib un farmaco di “seconda generazione” rispetto ai primi inibitori di BRAF, è il favorevole “paradoxical index” che, in combinazione con binimetinib, permette una profonda soppressione della via di MAPK che si traduce in un controllo di malattia prolungato.

Durante il simposio viene esposto e commentato il caso clinico di una donna, 32 anni, giocatrice di tennis semi professionista, che si presenta all’osservazione con fatigue e una lesione pigmentata sul braccio presente da 12 mesi. Nessuna familiarità per cancro, LDH nella norma, ECOG performance 1, alla PET-CT si rilevano metastasi multiple al polmone, nessuna metastasi cerebrale, positiva alla mutazione BRAF v600e. Stadio del melanoma m1b. Durante il dibattito del panel sul caso clinico ad emergere sono due posizioni: la posizione di chi, a parità di benefici a lungo termine raggiungibili sia con le terapie targeted che con l’immunoterapia, sa che in presenza di sintomi la risposta più veloce si ottiene con gli inibitori di BRAF e di MEK e chi invece opterebbe per una combinazione di immunoterapia, a patto che la paziente si assuma il rischio di un aumento di aventi avversi, con un follow up molto stretto in modo di passare alla terapia con BRAF e MEK inibitori qualora non si ottenga una risposta in tempi brevi. Anche l’interpretazione del tumor burden del caso clinico si apre a differenti posizioni e di conseguenza a differenti strategie terapeutiche (pazienti a basso rischio con targeted therapy, pazienti ad alto rischio immunoterapia).

Il simposio prosegue con l’intervento di Caroline Robert, del Gustave-Roussy Institute di Parigi, sulle direzioni future del trattamento del melanoma BRAF mutato. L’associazione di targeted therapy e immunoterapia è molto attraente, perché permetterebbe di raggiungere un alto tasso di risposte in tempi brevi e in seguito un plateau di risposta. Sono in corso numerosi trial clinici che stanno valutando questa combinazione, e la migliore sequenza della combinazione: aggredire la malattia con la targeted therapy e poi subentrare con l’immunoterapia, prima o dopo la progressione? A illustrarci i disegni di questi studi di combinazione attualmente ongoing è Dirk Shcadendorf dell’University Hospital di Essen. In due studi registrativi (Trilogy e COMBI-i) e in studi di dimensioni più piccole, gli inibitori di checkpoint sono posti in combinazione con gli inibitori di BRAF e di MEK. Molti di questi studi hanno come endpoint primario la PFS, e come endpoint secondari, la Response Rate, la durata di risposta, e ovviamente l’Overall Survival. I criteri di inclusione sono sovrapponibili. Alcuni risultati di questi studi, attesi per la seconda metà del prossimo anno, potrebbero portare a cambiamenti nella pratica clinica, con l’inserimento nel mercato di una tripletta.

Sono attesi anche i risultati dei 3 clinical trial che studiano le sequenze di terapie target e immunoterapia nella malattia metastatica. Alcuni di questi studi prevedono lo switch alla progressione, altri trial prevedono invece lo switch prima della progressione, è il caso del SECOMBIT trial, poco più di 200 pazienti, per tre bracci di trattamento (il primo prevede encorafenib + binimetinib fino alla progressione seguiti dalla combinazione ipi + nivo, il secondo braccio prevede la stessa combinazione ma al contrario, e il terzo braccio prevede encorafenib + binimetinib per 8 settimane e per i pazienti senza progressione lo switch a ipi e nivo, mentre per i pazienti in progressione il rechallenge con encorafenib e binimetinib). Un disegno molto interessante, che ha come endpoint primario la OS.

Alla base dell’ trial EORTC c’è lo stesso quesito (la sequenza migliore con la targeted therapy e l’immunoterapia) ma il disegno dello studio è differente: 270 pazienti randomizzati in due bracci di trattamento (il primo prevede nivo + ipi, il secondo prevede encorafenib + binimetinib per tre mesi, seguiti da, senza che ci sia progressione, nivo + ipi, e in caso di progressione un rechallenge con encorafenib + binimetinib). “Ci sarà molto da imparare dai risultati di questi trial”, conclude Caroline Robert, sottolineando l’importanza di poter disporre di dati sui quali basare decisioni così importanti per il futuro dei nostri pazienti.