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Medicina di precisione nei tumori pediatrici con prognosi sfavorevole

By 29 Maggio 2020Luglio 6th, 2021No Comments
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L’oncologia di precisione, che ha migliorato gli esisti nelle sue diverse applicazioni ai tumori negli adulti, mostra risultati incoraggianti anche nel contesto dei tumori pediatrici. Una ricerca presentata al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2020 ha testato un algoritmo in grado di identificare i bersagli molecolari e associarli a terapie mirate per tumori pediatrici recidivati che presentano una prognosi sfavorevole, mostrando un aumento della sopravvivenza in specifici sottogruppi di pazienti.

Applicare la medicina di precisione al contesto clinico dei bambini con tumori rari che presentano prognosi sfavorevole diventa realtà: è possibile identificare attraverso un algoritmo i bersagli di precisione nei tumori pediatrici recidivanti che possono guidare il processo decisionale clinico nella scelta dell’approccio terapeutico. “Nei pazienti pediatrici, se il tumore è recidivato, la prognosi è sfavorevole e sono pochi i trattamenti innovativi disponibili”, ha dichiarato Cornelis van Tilburg, autore principale della ricerca e oncologo pediatrico presso l’Hopp Children’s Cancer Center Heidelberg. “Al confronto con l’oncologia degli adulti dove ci sono molti nuovi studi, molti nuovi biomarcatori e molti nuovi farmaci, l’oncologia pediatrica è davvero in ritardo per quel che riguarda la medicina di precisione e lo sviluppo di nuovi farmaci”.

I pazienti osservati sono stati selezionati dal registro INdividualized Therapy FOr Relapsed Malignancies in Childhood (INFORM), che ha arruolato più di 1300 pazienti, da 72 centri in 8 Paesi, ed è stato sviluppato da un consorzio di oncologi pediatrici e ricercatori di genomica con lo scopo di sviluppare e testare approcci basati sulla medicina di precisione, per valutarne l’efficacia su tumori pediatrici refrattari recidivati ad alto rischio o refrattari alla terapia. Un algoritmo in 7 fasi ha assegnato la priorità alle alterazioni molecolari o ai percorsi interessati, che teoricamente avrebbero potuto essere targetizzati da un farmaco approvato o in fase di sperimentazione. Utilizzando l’algoritmo, i ricercatori hanno potuto identificare i sottogruppi di pazienti con caratteristiche genomiche o molecolari che andavano dalla massima priorità per l’associazione ad un farmaco mirato a nessun bersaglio targetizzabile. Parallelamente, gli oncologi che avevano in carico i pazienti hanno avuto la possibilità di usare a loro discrezione le informazioni sui bersagli molecolari provenienti dall’algoritmo, e su queste eventualmente basare il percorso decisionale clinico. L’analisi ha incluso ben 526 pazienti pediatrici con un’età media di 12 anni ed è emerso che se raggruppati in funzione del bersaglio con la priorità maggiore – dalle alterazioni molecolari ai cambiamenti nell’espressione genica nei percorsi molecolari importanti per lo sviluppo e la sopravvivenza dal cancro -, l’8% dei pazienti presentava un bersaglio terapeutico con livello di priorità molto alta; seguito da: priorità elevata (14,8%), priorità moderata (20,3%), intermedia (23,6%), borderline (14,4%), bassa (2,5%) e molto bassa (1%) e nessun bersaglio trattabile (15,4%). Complessivamente, 149 pazienti hanno ricevuto un trattamento target verso i bersagli identificati e 20 presentavano un bersaglio con un livello di priorità molto elevata – principalmente mutazioni ALK, BRAF e NRAS e fusioni MET e NTRK.

I pazienti con bersagli con livelli di priorità elevata sono quelli che più spesso hanno ricevuto trattamenti target, a mostrare che i clinici sembrano essersi lasciati guidare dall’algoritmo nel definire i percorsi terapeutici. Se da un lato non ci sono state differenze clinicamente rilevanti nella sopravvivenza globale, il dato incoraggiante è che i pazienti che hanno ricevuto un trattamento target hanno riportato una sopravvivenza mediana libera da progressione di 204,5 giorni al confronto con i 114 giorni per tutti gli altri pazienti. INFORM ha fornito anche altre importanti informazioni diagnostiche come la presenza di patologie sottostanti che potevano predisporre al cancro (40 pazienti in 17 dei quali non erano note in precedenza), e perfezionamenti diagnostici dei tumori del cervello (nell’8% dei pazienti).

“Questo registro ha svelato il panorama genomico all’oncologia pediatrica”, ha affermato van Tilburg, “che può rappresentare una fonte unica di informazioni in grado di aiutare ad associare nuovi farmaci o idee di farmaci ai biomarcatori adatti in determinate popolazioni di pazienti pediatrici”. Per il futuro, i ricercatori hanno in programma di continuare ad analizzare i dati dal registro usando l’algoritmo. Ulteriori analisi molecolari e funzionali sono in fase di implementazione per il registro, compresi test di farmaci ex vivo su materiale tumorale vitale e algoritmi complessi. Inoltre, sulla base dei risultati ottenuti dal registro INFORM, è stata lanciata una serie di studi di fase I / II basati su biomarcatori (INFORM2).

Norina Wendy Di Blasio

van Tilburg CM, Pfaff E, Pajtler KW, Langenberg KPS, Fiesel P, Jones BC, Balasubramanian GP, Stark S, Johann PD, Blattner-Johnson M, Schramm K, Jäger N, von Deimling A, Dirksen U, Freitag A, Witt R, Lichter P, Jones DTW, Pfister SM, Witt O. The pediatric precision oncology study INFORM: Clinical outcome and benefit for molecular subgroups. Abstract LBA10503, ASCO 2020. https://meetinglibrary.asco.org/record/185853/abstract