Luci e ombre arrivano dai dati di tre studi sui tumori gastrici e sui tumori della giunzione gastro-esofagea presentati al congresso dell’European Society of Medical Oncology (ESMO), in corso a Berlino: KC-WISE, LEAP-014 e INTEGRATE IIb.
Un’analisi ad interim del trial di Fase II/III KC-WISE, condotto su 188 pazienti affetti da carcinoma gastrico (GC) o da carcinoma della giunzione gastro-esofagea (GEJC) HER2+ che avevano manifestato fallimento terapeutico a seguito di un regime basato su trastuzumab, ha evidenziato che l’aggiunta di anbenitamab, un nuovo anticorpo bispecifico mirato a HER2, alla chemioterapia, ha significativamente migliorato la sopravvivenza mediana libera da progressione (mPFS) (7.1 mesi vs 2.7 mesi) e la sopravvivenza globale mediana (mOS) (19.6 mesi versus 11.5 mesi) — gli endpoint co-primari — rispetto alla sola chemioterapia. Tuttavia, la terapia di combinazione è risultata associata a una maggiore incidenza di eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) di Grado 3 o superiore.
“Questi risultati sono incoraggianti,” afferma Maria Alsina dell’Hospital Universitario de Navarra, Pamplona, Spagna. “Tuttavia, le dimensioni limitate dello studio e la restrizione geografica ai centri cinesi richiederanno un’ulteriore validazione internazionale prima che venga considerata una modifica della pratica clinica”. Alsina ha inoltre esortato alla cautela nell’interpretare l’entità del beneficio, sottolineando che la performance del braccio di controllo è risultata inferiore alle attese rispetto ad altri studi, come il trial DESTINY-Gastric04. “Ciò solleva la possibilità che l’efficacia di anbenitamab possa essere stata sovrastimata”, spiega. “Ciononostante, questi risultati promettenti con anbenitamab rappresentano un passo avanti e, insieme agli studi in corso su altre nuove terapie HER2-targeting, sono suscettibili di contribuire a plasmare il futuro landscape terapeutico per i pazienti con GC HER2-positivo”.
Risultati meno favorevoli sono stati riportati dallo studio di Fase III LEAP-014, in cui l’aggiunta dell’inibitore della tirosin-chinasi (TKI) lenvatinib alla combinazione pembrolizumab–chemioterapia non ha migliorato la mOS (17.6 mesi versus 15.5 mesi) in 850 pazienti con carcinoma esofageo a cellule squamose (oesophageal SCC) metastatico non trattato in precedenza, portando alla chiusura dello studio. Una precedente analisi ad interim dello studio aveva mostrato che la combinazione era tollerabile con tossicità accettabile. “Questi risultati di efficacia sono coerenti con la mancanza di beneficio in OS osservata con questa combinazione nel trial LEAP-015 nell’adenocarcinoma gastrico, nonostante i modelli preclinici suggerissero una potenziale sinergia tra questi trattamenti”, afferma Alsina. Tuttavia aggiunge: “Sarà interessante esaminare le analisi dei sottogruppi dal LEAP-014 per verificare se sussistano potenziali benefici nelle sottopopolazioni PD-L1-positive”.
Analogamente, miglioramenti minori nei tassi di risposta globale (ORR) e di controllo della malattia (DCR) sono stati osservati con la combinazione del TKI regorafenib più nivolumab in 462 pazienti con GC/GEJC pesantemente pretrattato nello studio di Fase III INTEGRATE IIb. La mOS è stata di soli 5.9 mesi con la combinazione rispetto a 6.3 mesi con la chemioterapia a scelta dello sperimentatore, mentre la mPFS è stata di 1.9 mesi in entrambi i bracci di trattamento. Il razionale per INTEGRATE IIb derivava dalla promettente attività antitumorale e dalla tossicità gestibile osservate con questa combinazione nello studio di Fase Ib REGONIVO. Questi risultati sono deludenti data la scarsa prognosi dei pazienti con GC/GEJC e l’urgente necessità di opzioni terapeutiche efficaci a seguito di due linee di trattamento sistemico.
Data l’eterogeneità dei tumori gastrointestinali (GI), secondo Maria Alsina il futuro del trattamento risiede nello sviluppo di terapie guidate da biomarcatori. “Queste strategie guidate dalla precisione potrebbero permetterci di progettare regimi chemo-free, minimizzare la tossicità non necessaria e, in ultima analisi, fornire benefici clinici a lungo termine in questo gruppo di patologie difficili da trattare e altamente diversificate”.
