Sia l’Organizzazione Mondiale della Sanità, sia l’Agenzia Italiana del Farmaco sottolineano l’importanza della trasparenza nella ricerca clinica. Ne è un tassello importante la registrazione e la pubblicazione dei risultati di tutti gli studi: indipendentemente dall’esito, sono considerate pratiche essenziali per garantire l’affidabilità delle evidenze scientifiche. Anche per questo sono interessanti i risultati finali dello studio di fase 3 CheckMate-901, presentati a Chicago, anche se indicano che la combinazione di nivolumab e ipilimumab non migliora significativamente la sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioterapia standard con gemcitabina e carboplatino nei pazienti con carcinoma uroteliale metastatico o non resecabile mai trattato prima e non eleggibili al cisplatino.
A 36 mesi, la sopravvivenza globale è risultata pari al 29,6% con nivo/ipi rispetto al 19,3% con la chemio; a 60 mesi, i tassi erano rispettivamente del 23,0% e del 14,4%. Tuttavia, l’endpoint primario di OS non è stato raggiunto in modo statisticamente significativo (HR 0,79; p = 0,0245; p < 0,0173). Non vi è stata inoltre una differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione (HR 0,90; IC 95%: 0,72–1,12). «È uno studio formalmente negativo, ma con risultati di rilievo», ha sottolineato Michiel S. van der Heijden del Netherlands Cancer Institute. «Dopo i primi 9-12 mesi, le curve di sopravvivenza iniziano a divergere a favore del braccio nivo/ipi, con un vantaggio di circa il 10% dopo tre anni».
Il trial ha arruolato 445 pazienti non eleggibili al cisplatino, assegnati a nivo/ipi (221) o a gemcitabina/carboplatino (224). La sopravvivenza mediana globale è stata di 19,1 mesi con nivo/ipi, rispetto a 13,2 mesi con la chemio. La sopravvivenza libera da progressione è stata simile nei due gruppi (5,3 mesi vs 5,9 mesi). Nonostante l’assenza di un beneficio significativo in termini di OS, il trattamento con nivo/ipi ha mostrato risposte più durevoli: la durata mediana della risposta è stata di 25,0 mesi con nivo/ipi contro 7,4 mesi con chemio. Anche il tasso di risposte complete è risultato superiore con nivo/ipi (14,9% vs 8,9%).
Lo studio aveva due endpoint primari — OS nei pazienti PD-L1 ≥ 1% e negli ineligibili al cisplatino — e la suddivisione dell’alfa tra i due bracci potrebbe aver compromesso la potenza statistica. Inoltre, nel frattempo il panorama terapeutico è cambiato. «La combinazione EV più pembrolizumab ha soppiantato la chemio in prima linea, sia nei pazienti eleggibili che non eleggibili al cisplatino», osserva Jacqueline T. Brown (Emory University), commentando lo studio. «È attualmente lo standard of care. Questo studio, con un braccio di controllo ormai superato, non modificherà la pratica clinica». Brown ha però riconosciuto che alcuni pazienti trattati con nivo/ipi hanno avuto risposte estremamente durature e complete: «Per questi pazienti, il trattamento è stato trasformativo. Occorre però trovare biomarcatori migliori del PD-L1 per selezionarli con maggiore precisione». L’orientamento futuro, ha concluso, è verso strategie che combinino immunoterapia e chemioterapia, come il regime EV+pembro, che unisce efficacia rapida e risposta duratura.
