I linfociti T sono scarsi nel carcinoma mammario HR+, potenzialmente a causa di una limitata presentazione antigenica, sebbene i meccanismi sottostanti al fenomeno clinico rimangano poco chiari. Uno studio presentato al San Antonio Breast Cancer Symposium 2025 suggerisce che siano proprio i recettori per gli estrogeni a sopprimere l’attivazione immunitaria e a escludere i linfociti T. Se confermata, questa scoperta potrebbe portare all’implementazione di nuove strategie terapeutiche.

I ricercatori coordinati da Kenichi Shimada della Harvard Medical School di Boston hanno provato a chiarire come il signaling del recettore degli estrogeni (ERS) moduli la risposta immunitaria e il microambiente tumorale utilizzando a questo scopo dati di single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) e multiplexed cyclic immunofluorescence (CyCIF). I dataset delle pazienti HR+/HER2- arruolate nei trial TCGA e METABRIC hanno permesso di individuare moduli genici co-espressi correlati all’ERS e a tre pathway immunitari chiave: NF-κB TNFα-indotto (TNFα/NF-κB), risposta all’interferone di Tipo I (IFN-I) e antigen presentation machinery/T cell signaling (APM/TC). Tutti questi pathway sono fortemente inversamente correlati all’ERS.

Lo scRNA-seq su 34 campioni di carcinoma mammario ha rivelato che l’attività ERS era primariamente riscontrabile nelle cellule tumorali, mentre le vie immunitarie risultavano arricchite nelle cellule non tumorali. Un subset di moduli immuno-correlati espressi nelle linee cellulari tumorali correlava inversamente con l’ERS, suggerendo un meccanismo di immunosoppressione intrinseco alla cellula tumorale. scRNA-seq e CyCIF hanno dimostrato che i tumori ad elevato ERS escludevano tutti i tipi di cellule non tumorali, inclusi i linfociti T, un fenomeno collegato alla ridotta attività dell’IFN-I intrinseca nelle cellule tumorali. Nei tumori con limitato ERS l’attività di TNFα/NF-κB è risultata associata all’angiogenesi e promuove la formazione di microvasi, mentre l’attività dell’IFN-I è correlata con la presenza di macrofagi CD163+, soprattutto in cellule con elevata espressione di PD-1.

Tutti insieme questi dati – e altri ancora proposti dallo studio – cosa ci suggeriscono? Spiega Shimada: “Tutto sembra far pensare che l’ERS sopprima l’attivazione immunitaria ed escluda le cellule T creando un microambiente tumorale a loro estremamente ostile. Quindi combinare l’inibizione dell’ERS con terapie che abbiano come target i pathway di TNFα/NF-κB e IFN-I e insieme l’immunoterapia per riattivare le cellule T potrebbe essere una strategia vincente per superare la soppressione della risposta immunitaria indotta dal tumore e migliorare gli outcome clinici nel tumore della mammella HR+”.