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KEYNOTE-426, conferme importanti dal follow-up

Michele Milella By 18 Luglio 2021Settembre 2nd, 2021No Comments
Congressi

Nella prima analisi ad interim dello studio randomizzato multicentrico di fase 3 KEYNOTE-426, il trattamento con la combinazione pembrolizumab + axitinib aveva già mostrato di migliorare significativamente OS, PFS e ORR rispetto a sunitinib in monoterapia nel ccRCC avanzato naive al trattamento. Il follow-up a 30,6 mesi ha continuato a dimostrare l’efficacia superiore di pembrolizumab + axitinib vs. sunitinib in monoterapia in questa popolazione di pazienti. Al recente meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) sono stati presentati in Oral Session da Brian I. Rini del Vanderbilt-Ingram Cancer Center di Nashville i risultati dell’analisi finale prespecificata con un follow-up mediano di 42,8 mesi.

Nel KEYNOTE-426 erano stati arruolati 860 pazienti con carcinoma renale a cellule chiare in stadio IV di malattia non precedentemente trattati, quindi in prima linea e con malattia misurabile. I pazienti venivano randomizzati a ricevere pembrolizumab + axitinib in combinazione con la possibilità di ricevere pembrolizumab fino a 35 cicli circa in 2 anni, oppure una prima linea standard con sunitinib con la schedula classica. La randomizzazione era stratificata per il gruppo di rischio secondo IMDC e per la regione geografica. Al follow-up aggiornato a 42 mesi, circa il 14,5% dei pazienti nel braccio sperimentale con pembrolizumab + axitinib è ancora in trattamento, contro il 9,4% nel braccio di sunitinib. I risultati hanno evidenziato un vantaggio in sopravvivenza (vedi Figura 1) per il braccio di combinazione, con una riduzione del rischio di morte del 27% e un P statisticamente significativo. La landmark analysis a 36 mesi dimostra una differenza in sopravvivenza in termini assoluti di circa il 10%: si va dal 54% nel braccio di controllo al 63% nel braccio sperimentale. Confermato naturalmente anche il vantaggio in progression free-survival (vedi Figura 2), endpoint primario dello studio, con una riduzione del rischio del 32% statisticamente molto significativa. Alla landmark analysis a 36 mesi, la proporzione di pazienti liberi da progressione risultava essere del 29% nel braccio di combinazione e del 15% nel braccio sunitinib. Il tasso di risposta (vedi Figura 3) si conferma nei dati aggiornati al 60% circa, con un 10% di risposte complete nel braccio sperimentale, del 39,6% nel braccio standard di sunitinib con un 3,5% di risposte complete.

Gli altri dati di rilievo presentati al follow-up aggiornato riguardano le terapie successive che i pazienti hanno ricevuto nei due bracci: complessivamente il 73% dei pazienti nel braccio sunitinib ha ricevuto una qualunque altra linea terapeutica dopo la progressione e, di questi, il 74% ha ricevuto una linea con immunoterapia. Questa percentuale scende al 58% nel braccio di combinazione, nel quale la maggior parte dei pazienti ha ricevuto un trattamento con un antiangiogenico di seconda linea. Questo dato è importante perché, nonostante la maggior parte dei pazienti nel braccio di controllo abbia ricevuto l’immunoterapia sequenziale in una linea successiva, questo non compromette il vantaggio in sopravvivenza dovuto alla combinazione di immunoterapia + antiangiogenico sommnistrata up-front. Anche la durata della risposta si conferma decisamente maggiore, circa 23 mesi vs 15 nel braccio di combinazione rispetto al braccio standard, a sottolineare il fatto che la qualità delle risposte con la combinazione antiangiogenico + immunoterapia è migliore rispetto a quella delle risposte che eravamo abituati a vedere con l’antiangiogenico in monoterapia. L’analisi della stratificazione per fattori di rischio indica che anche con un follow-up aggiornato non ci sono differenze sostanziali in sopravvivenza in favore del braccio di combinazione versus sunitinib nel gruppo a rischio favorevole secondo IMDC, mentre invece c’è un netto vantaggio nel gruppo a rischio intermedio e poor. Tuttavia, dal punto di vista della PFS, il controllo di malattia è circa 3 mesi più lungo con la combinazione di pembrolizumab + axitinib (20,7 vs 17,8 mesi) anche nel gruppo a rischio favorevole. Naturalmente questa differenza è ancora maggiore nel gruppo a rischio intermedio e poor. Rimangono numericamente superiori anche la percentuale di risposte obiettive e di risposte complete in favore della combinazione pembrolizumab + axitinib nel gruppo a rischio favorevole rispetto a quello che si può ottenere con sunitinib in monoterapia.

I risultati iniziali e tutti gli aggiornamenti quindi confermano con solida evidenza il fatto che il trattamento con la combinazione pembrolizumab + axitinib in prima linea nella neoplasia renale a cellule chiare metastatica è di fatto il nuovo standard di cura verso cui bisognerà confrontare i trattamenti che avremo a disposizione nel prossimo futuro. Rimangono molte questioni aperte: tra tutte, l’esistenza di biomarcatori predittivi che indichino – soprattutto nei pazienti a prognosi favorevole – quelli che potrebbero giovarsi ancora della monoterapia con antiangiogenico rispetto alla combinazione. Resta comunque da considerare che, almeno in termini di controllo di malattia e di risposte obiettive, la combinazione antiangiogenico + immunoterapia rimane un’opzione terapeutica vantaggiosa anche nel gruppo a prognosi favorevole.

Brian I. Rini et al. Pembrolizumab (pembro) plus axitinib (axi) versus sunitinib as first-line therapy for advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): Results from 42-month follow-up of KEYNOTE-426. Abstract #4500, ASCO 2021. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15; abstr 4500) DOI 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4500  LINK https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/195569