Che l’immunoterapia sia stata la grande protagonista dell’ASCO 2014, risulta chiaro anche dagli importanti dati su ipilimumab (anticorpo monoclonale interamente umano [IgG1κ] anti-CTLA-4) e su nivolumab (anticorpo monoclonale interamente umano [IgG4] anti-PD-1), in monoterapia o in associazione, presentati al congresso da équipe diverse. Di particolare interesse la conferma che si tratta di farmaci attivi su tumori diversi, come ad esempio il melanoma e il carcinoma polmonare squamoso.
Nell’ambito dello studio1 di fase III in doppio cieco EORTC 18071, ipilimumab come terapia adiuvante ha apportato un beneficio clinicamente e statisticamente significativo rispetto a placebo nella sopravvivenza libera da recidiva (recurrence-free survival, RFS) in pazienti con melanoma in stadio III ad alto rischio di recidiva dopo resezione chirurgica completa. Un team internazionale di ricercatori, coordinato da Alexander M.M. Eggermont, Direttore Generale dell’Institut Gustave Roussy di Villejuif, ha randomizzato 951 pazienti a ricevere ipilimumab 10 mg/kg (n=475) o placebo (n=476) ogni 3 settimane per 4 dosi, poi ogni 3 mesi fino a 3 anni. L’endpoint primario dello studio è stato raggiunto: i tassi di RFS a 2 anni sono risultati 51,5 nel gruppo trattato con ipilimumab e 43,8 nel gruppo trattato con placebo. L’analisi dei dati in sottogruppi specifici mostra un Hazard Ratio (HR) chiaramente favorevole ai pazienti trattati con ipilimumab [HR (95%CI)=0,75 (0,64–0,90), P=0,0013] in tutti i sottogruppi analizzati.
Il primo studio2 di fase I su ipilimumab e nivolumab in combinazione in pazienti con melanoma metastatico è arrivato a un follow up di quasi 2 anni. Ai dati sul gruppo iniziale di 53 pazienti ‒ trattati prima con nivolumab + ipilimumab ogni 3 settimane per 4 dosi e poi nivolumab ogni 3 settimane per 4 dosi seguito da nivolumab + ipilimumab ogni 12 settimane per 8 dosi ‒ si sono aggiunti quelli su una nuova coorte di 40 pazienti trattati prima con nivolumab 1mg/kg + ipilimumab 3mg/kg ogni 3 settimane per 4 dosi seguiti da nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane (regime selezionato per studi clinici di fase II/III). “Si tratta di un trial di modeste dimensioni, d’accordo, ma siamo di fronte comunque ad un risultato impressionante”, spiega Mario Sznol, lead author dello studio (Professore di Medical Oncology, Yale School of Medicine di New Haven). “I tassi di overall survival (OS) a 1 anno nella coorte di pazienti trattati con le dosi utilizzate negli studi di fase III (Ipi 3mg/kg + Nivo 1mg/kg) sono state del 94% a 1 anno e del 88% a 2 anni mentre il tasso di risposta completa era del 17%. Probabilmente il numero di pazienti che hanno vere risposte complete è anche superiore, come suggerito dalla riduzione >80% nelle misure dei tumori in 42 pazienti su 53”. L’efficacia della terapia in combinazione è confermata dai primi dati della nuova coorte di 41 pazienti: “L’ objective response rate (ORR) è del 43%, molto simile a quanto registrato nei primi 53 pazienti, siamo molto fiduciosi”. L’effetto della terapia combinata è risultato simile nel melanoma mutante e wild-type BRAF e indipendentemente dallo status PD-1.
Tra gli abstract su ipilimumab e nivolumab presentati all’ASCO 2014, si segnalano il n° 90023, in cui 107 pazienti con melanoma avanzato precedentemente trattati (il 25% con ≥3 terapie precedenti) ma che non avevano mai ricevuto terapia con ipilimumab sono stati avviati al trattamento con nivolumab (0,1, 0,3, 1, 3, o 10 mg/kg IV) Q2Wk per ≤96 wk e valutati per OS e PFS. A 2 e 3 anni l’OS è risultata rispettivamente di 48 e 41%, mentre la PFS media è risultata di 9,1 e 1,9 mesi. Degno di nota anche l’abstract 80244, riguardante uno studio di fase I su 20 pazienti con carcinoma polmonare squamoso o non squamoso avanzato trattati con nivolumab 3 mg/kg IV Q2W fino a progressione o tossicità inaccettabile. Dopo un follow up di ≥6 mesi, in 17 pazienti (85%) il tasso di ORR è risultato il 30% (67% nei casi PD-L1+). In due pazienti si è registrata una riduzione della lesione a 18 settimane maggiore dell’ 80%. Inoltre il tasso di OS ad 1 anno è stato del 75%. L’abstract 80225 ha riguardato invece 21 pazienti affetti da NSCLC di stadio IIIB/IV EGFR MT naïve alla chemioterapia, avviati a una schedule a base di nivolumab 3 mg/kg IV Q2W + erlotinib 150 mg PO giornaliero fino a progressione o tossicità inaccettabile. Il tasso di OS ad 1 anno è stato del 73%.
A cura di Luciano De Fiore
BIBLIOGRAFIA
1. Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, Dummer R, Wolchok JD, Schmidt H, Hamid O, Robert C, Ascierto PA, Richards JM, Lebbe C, Ferraresi V, Smylie M, Weber JS, Maio M, Konto C, Gurunath RK, de Pril V, Suciu S, Testori A. Ipilimumab versus placebo after complete resection of stage III melanoma: initial efficacy and safety results from the EORTC 18071 phase III trial. Abstract No: LBA9008, 2014 ASCO Annual Meeting.
2. Sznol M, Kluger HM, Callahan MK, Postow MA, Gordon RA, Segal NH, Rizvi NA, Lesokhin AM, Atkins MB, Kirkwood JM, Burke MM, Ralabate AL, Rivera AL, Kronenberg SA, Agunwamba B, Feely W, Hong Q, Krishnan S, Gupta AK, Wolchok JD. Survival, response duration, and activity by BRAF mutation (MT) status of nivolumab (NIVO, anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) and ipilimumab (IPI) concurrent therapy in advanced melanoma (MEL). Abstract No: LBA9003, 2014 ASCO Annual Meeting
3.Hodi FS, Sznol M, Kluger HM, McDermott DF, Carvajal RD, Lawrence DP, Topalian SL, Atkins MB, Powderly JD, Sharfman WH, Puzanov I, Smith DC, Leming PD, Lipson EJ, Taube JM, Anders R, Horak CE, Kollia G, Gupta AK, Sosman JA. Long-term survival of ipilimumab-naive patients (pts) with advanced melanoma (MEL) treated with nivolumab (anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) in a phase I trial. Abstract No: 9002, 2014 ASCO Annual Meeting.
4. Gettinger SN, Shepherd FA, Antonia SJ, Brahmer JR, Quan Man Chow L, Juergens RA, Borghaei H, Shen Y, Harbison C, Alaparthy S, Chen AC, Rizvi NA. First-line nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) monotherapy in advanced NSCLC: Safety, efficacy, and correlation of outcomes with PD-L1 status.Abstract No: 8024, 2014 ASCO Annual Meeting.
5. Rizvi NA, Quan Man Chow L, Borghaei H, Shen Y, Harbison C, Alaparthy S, Chen AC, Gettinger SN. Safety and response with nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) plus erlotinib in patients (pts) with epidermal growth factor receptor mutant (EGFR MT) advanced NSCLC. Abstract No: 8022, 2014 ASCO Annual Meeting.
