Negli ultimi anni i farmaci agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1 RA) hanno modificato profondamente il trattamento del diabete mellito di tipo 2 e dell’obesità, imponendosi rapidamente anche nella pratica clinica generale per il loro impatto sul controllo metabolico e sulla perdita di peso. Molecole come semaglutide e tirzepatide sono ormai entrate nel lessico comune della medicina contemporanea. Parallelamente, cresce l’interesse verso i loro possibili effetti extra-metabolici, inclusi quelli cardiovascolari, neurologici e, più recentemente, oncologici. Va proprio in questa direzione uno studio che sarà presentato a Chicago al congresso ASCO 2026, secondo cui l’impiego dei GLP-1 agonisti potrebbe associarsi a una riduzione della progressione metastatica in alcuni tumori solidi correlati all’obesità.
L’analisi, basata su dati real world provenienti dal database TriNetX, ha confrontato l’andamento clinico di pazienti trattati con GLP-1 agonisti rispetto a pazienti trattati con inibitori della DPP-4 (gliptine), un’altra classe di farmaci antidiabetici. L’obiettivo era verificare se i GLP-1 fossero associati a una minore probabilità di evoluzione verso la malattia metastatica (stadio IV) in sette neoplasie correlate all’obesità: carcinoma mammario, carcinoma prostatico, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma colorettale, epatocarcinoma, carcinoma renale e adenocarcinoma pancreatico. Lo studio ha incluso 12.112 pazienti con tumori allo stadio I-III. Circa metà dei soggetti aveva iniziato un trattamento con un GLP-1 agonista dopo la diagnosi oncologica — tra le molecole considerate liraglutide, dulaglutide, semaglutide e tirzepatide — mentre l’altra metà era stata trattata con gliptine.
I risultati più rilevanti hanno riguardato quattro tumori: polmone, mammella, colon-retto e fegato. In questi casi, l’uso di GLP-1 agonisti è risultato associato a una riduzione del rischio di progressione metastatica compresa tra il 38% e il 50% rispetto alle gliptine. Nel carcinoma polmonare, il passaggio a stadio IV si è verificato nel 10% dei pazienti trattati con GLP-1 agonisti contro il 22% del gruppo gliptine. Nel tumore della mammella, le percentuali sono risultate pari al 10% versus 20%; nel carcinoma colorettale 13% versus 22%; nell’epatocarcinoma 19% versus 28%. Per tumore prostatico, pancreatico e renale si è osservata una tendenza favorevole ai GLP-1 agonisti, ma senza raggiungere la significatività statistica.
Accanto all’analisi clinica, i ricercatori hanno esplorato anche il possibile ruolo biologico del sistema GLP-1 nei tumori, utilizzando i dati genomici di The Cancer Genome Atlas. In particolare, è stata valutata l’espressione del recettore GLP-1R nelle cellule tumorali e la sua associazione con la sopravvivenza globale. Nel complesso, un’elevata espressione tumorale di GLP-1R è risultata associata a una riduzione del 33% del rischio di morte rispetto a una bassa espressione recettoriale. L’associazione è apparsa particolarmente marcata nel carcinoma mammario, dove il rischio di morte risultava ridotto del 45%.
Secondo gli autori, questo dato suggerisce che il signaling mediato dal GLP-1 potrebbe avere un ruolo diretto nel modulare il comportamento biologico di alcune neoplasie. In altri termini, i GLP-1 agonisti potrebbero non limitarsi a migliorare il profilo metabolico dei pazienti, ma esercitare anche effetti antitumorali indiretti o persino diretti. Tra le ipotesi attualmente al vaglio vi sono la capacità dei GLP-1 di interferire con la proliferazione cellulare tumorale, di modificare il microambiente neoplastico, di influenzare la risposta immunitaria antitumorale, di ridurre l’infiammazione sistemica o di alterare il metabolismo energetico delle cellule tumorali. Un aspetto rilevante riguarda inoltre la sicurezza. Gli eventi avversi osservati nei due gruppi sono risultati sovrapponibili e, in particolare, non è stato rilevato un aumento di pancreatiti o infiammazioni gastrointestinali nel gruppo trattato con GLP-1 agonisti, nonostante questi eventi siano stati talvolta associati alla classe farmacologica.
“Il nostro studio ha mostrato che l’uso dei farmaci GLP-1, rispetto agli inibitori della DPP-4 e ad altri antidiabetici, è associato a una significativa riduzione della progressione tumorale in quattro tipi di tumori solidi”, ha dichiarato l’autore principale dello studio, Mark David Orland del Taussig Cancer Institute. “Si tratta di un primo segnale che giustifica ulteriori approfondimenti”. Gli autori sottolineano tuttavia che si tratta di dati osservazionali e non di prove definitive di causalità. Proprio per questo motivo sono già considerati prioritari studi randomizzati controllati che possano chiarire se i GLP-1 agonisti abbiano realmente un ruolo terapeutico o adiuvante in oncologia. La questione appare particolarmente rilevante se si considera la crescente centralità dell’obesità come fattore di rischio oncologico e il numero sempre più elevato di pazienti oncologici che già oggi assumono GLP-1 agonisti per indicazioni metaboliche. Il confine tra terapia metabolica e oncologia potrebbe dunque diventare, nei prossimi anni, molto più permeabile di quanto si immaginasse fino a poco tempo fa.
Fonte: J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 16; abstr 3143)
