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FIRE-4: quale I linea per i pazienti affetti da mCRC RAS-WT?

A cura di Luciano De Fiore By 19 Gennaio 2023No Comments
Congressi

Uno studio presentato all’ASCO GI Cancers Symposium di San Francisco ha valutato l’efficacia in prima linea di FOLFIRI/cetuximab in pazienti con mCRC RAS-WT trattati in prima linea con la sola chemioterapia.

Lo studio ha testato l’efficacia dello switch precoce durante la terapia di prima linea (parte 1) e del re-challenge con cetuximab (parte 2) nel trattamento di seconda linea. Nella prima fase, tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di induzione di prima linea con FOLFIRI più cetuximab (FOLFIRI/Cet). Nel braccio A, i pazienti sono stati randomizzati a continuare FOLFIRI/Cet fino a progressione o a tossicità intollerabile. Nel braccio B, i pazienti hanno ricevuto FOLFIRI/Cet per 8-12 cicli, dopodiché è stata applicata una terapia di mantenimento con 5-FU/FA più bevacizumab (5-FU/Bev). La prima randomizzazione ha valutato se uno switch precoce da cetuximab a bevacizumab durante la terapia di mantenimento possa prolungare la PFS. Il protocollo dello studio consentiva esplicitamente un primo ciclo di chemioterapia prima della randomizzazione.

In questo studio di fase III, randomizzato, controllato e in aperto, i pazienti hanno ricevuto FOLFIRI (irinotecan più 5-FU/FA) più cetuximab ogni due settimane secondo lo schema standard di dosaggio. Nel braccio A, FOLFIRI più cetuximab è stato continuato fino a progressione o tossicità intollerabile. La de-escalation e la ri-escalation sono state consentite in base allo standard locale di cura. Nel braccio B, i pazienti hanno ricevuto 8 cicli di FOLFIRI più cetuximab (in caso di risposta del tumore) o 12 cicli (in caso di malattia stabile) seguiti da mantenimento con 5-FU/FA più bevacizumab (5mg/kg) fino a progressione di malattia o a tossicità intollerabile. La sopravvivenza globale dopo la seconda randomizzazione (parte 2) costituiva l’endpoint primario. La sopravvivenza libera da progressione di malattia in prima linea (parte 1) era un endpoint secondario dello studio. Altri endpoint secondari includevano ORR, OS, sicurezza e tollerabilità.

Da agosto 2015 a gennaio 2021 sono stati randomizzati 672 pazienti, dei quali 656 sono stati assegnati al trattamento in 120 centri tedeschi e 10 austriaci (327 nel braccio A e 329 nel braccio B). Di questi, 205 pazienti hanno ricevuto un ciclo di solo FOLFIRI prima della randomizzazione. In entrambi i bracci, l’ORR è stato paragonabile per i pazienti che hanno ricevuto cetuximab dal primo ciclo rispetto a quelli che hanno ricevuto un ciclo di sola chemioterapia (braccio A: 58,7% vs 62,9% (p = 0,54), braccio B 60,2% vs 55,6% (p = 0,48). Anche la PFS non è stata influenzata in entrambi i bracci (braccio A: 10,8mo vs 10,6mo (p = 0,91); braccio B 11,2 mesi vs 11,4 mesi (p = 0,62)). I risultati preliminari suggeriscono che anche la OS (tasso di eventi 38,3%) non è stata influenzata da un ciclo applicato senza cetuximab (braccio A: 33,7 mesi vs. 29,1 mesi (p = 0,20); braccio B: 35,6 mesi vs. 28,9 (p = 0,13)).

Un ciclo iniziale di sola chemioterapia non ha influenzato l’efficacia di una strategia di prima linea di FOLFIRI più cetuximab. Se l’analisi mutazionale di RAS non è disponibile in tempo utile, sembra sicuro iniziare con FOLFIRI da solo e aggiungendo il cetuximab nel secondo ciclo, per quanto riguarda l’efficacia complessiva. A detta di Sebastian Stintzing, primo autore dello studio, «secondo le linee guida del National Comprehensive Cancer Network i pazienti affetti da tumore del colon-retto metastatico con RAS wild-type sul lato sinistro dovrebbero iniziare con un trattamento anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) più chemioterapia doppia (FOLFOX o FOLFIRI) come terapia di prima linea. Questo trattamento ha dimostrato di migliorare i tempi di sopravvivenza in diversi studi di fase 3 rispetto a bevacizumab più chemioterapia doppia. In alcuni casi, i risultati dell’analisi mutazionale di RAS possono essere ancora in sospeso al momento di iniziare il trattamento sistemico. Nello studio di fase III FIRE-4, il protocollo prevedeva un ciclo di FOLFIRI senza alcun anticorpo. Rispetto ai pazienti trattati con cetuximab fin dal primo ciclo, non ne hanno risentito né i tassi di risposta tumorale, né i tempi di sopravvivenza. Pertanto, potrebbe essere fattibile iniziare con una doppia chemioterapia senza alcun anticorpo monoclonale, aggiungendo anticorpi anti-EGFR o bevacizumab in base ai risultati del test RAS nei cicli successivi».

Fonte: 2023 ASCO GI Cancers Symposium, Abs #100.