La presenza di fusioni RET potrebbe definire un nuovo sottotipo molecolare di carcinoma colorettale metastatico (mCRC), con prognosi sfavorevole e caratteristiche cliniche specifiche. È questa la conclusione a cui è giunto uno studio presentato al XIX ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer di Barcellona da Filippo Pietrantonio, oncologo dell’Istitituto Nazionale dei Tumori di Milano (1). Il risultato contribuisce ad aumentare la complessità nell’ambito delle varianti genetiche rare del mCRC.
I ricercatori hanno individuato 17 pazienti con mCRC caratterizzato da fusioni RET (70 NCOA4-RET, 6 CCDC6-RET, 1 TRIM24-RET) analizzando i casi studi precedentemente pubblicati, i dati di screening provenienti da una collaborazione tra Italia e Corea, il database clinico della Foundation Medicine e i risultati del trial di fase I sull’RXDX-105. Le loro caratteristiche a livello clinico e molecolari sono state valutate rispetto a 189 pazienti affetti da mCRC non caratterizzato da fusioni RET, reclutati presso 3 centri di riferimento a Milano, Pisa e Seul. Questo tipo di mutazioni, è emerso, si trova più frequentemente nei pazienti anziani (p = .016) e in quelli con genotipo RAS wild-type (p < .001), BRAF wild-type (p = .079) o con alta instabilità microsatellitare (MSI-high) (p < .002). Infatti, tutte le fusioni RET sono state riscontrate in neoplasie RAS e BRAF wild-type e, nel 56% dei casi, in quelle MSI-high. Non sono invece emerse associazioni significative in merito al lato di origine del tumore primario.
A un follow up medio di 28.5 mesi è emersa una sopravvivenza complessiva (OS) minore per i pazienti affetti da tumori caratterizzati da fusioni RET rispetto a quelli senza questo tipo di mutazioni (HR: 3.28, p < .001). Questo effetto è risultato vicino alla significatività anche quando si è tenuto conto di altre variabili prognostiche come la resezione del tumore primario e lo status RAS e MMR. I risultati, a eccezione dell’associazione non individuata con il lato del tumore primario, ricalcano quelli emersi in precedenza in in merito alle mutazioni ALK, ROS1 e NTRK. In futuro, poiché la sensibilità nei confronti delle opzioni di trattamento disponibili, come quelle basate sugli anticorpi monoclonali (mAbs) anti-EGFR, può essere molto bassa, sarà quindi fondamentale indagare anche l’efficacia di strategie terapeutiche basate su inibitori specifici delle fusioni RET, come l’RXDX-105.
La resistenza al trattamento con mAbs anti-EGFR era già stata indagata in uno studio presentato al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) (2). In quel caso il gruppo di ricerca, di cui faceva parte anche Pietrantonio, aveva valutato l’associazione tra la resistenza agli mAbs anti-EGFR e la presenza di mutazioni e amplificazioni HER2, di amplificazioni MET, di ri-arrangiamenti NTRK/ROS1/ALK/RET e di mutazioni attivanti i MAPK o l’asse PI3K/Akt. In totale, erano stati presi in considerazione 47 casi e 47 soggetti di controllo. Le mutazioni sopra citate erano state individuate nel 42.6% dei pazienti, rispetto al 2.1% dei controlli (p < .001). Tra i pazienti resistenti al trattamento con mAbs anti-EGFR le alterazioni erano emerse con la seguente frequenza:
– amplificazioni HER2 in 7 pazienti;
– mutazione HER2 in un paziente;
– amplificazione MET in 5 pazienti;
– co-amplificazione HER2/MET in un paziente;
– ri-arrangiamenti NTRK (SCYL3-NTRK1 e TPM3-NTRK1) in 2 pazienti;
– ri-arrangiamenti RET (CCDC6-RET) in un paziente;
– mutazione dell’esone 20 PIK3CA in un paziente;
– mutazione AKT1 in un paziente;
– mutazione PTEN in 3 pazienti.
I ricercatori hanno quindi concluso che una valutazione combinata delle alterazioni genetiche presenti nei pazienti affetti da mCRC potrebbe portare a una migliore selezione dei soggetti trattabili con mAbs anti-EGFR e, allo stesso tempo, aprire la strada a nuove terapie personalizzate. In questo senso, sottolinea Pietrantonio, sarà importante valutare la possibilità di agire in modo specifico nei confronti di alterazioni particolari, come appunto le fusioni RET.
Fabio Ambrosino
▼1. Pietrantonio F, Schrock A, Lee J, et al. RET rearrangements define a new and rare molecular subtype of metastatic colorectal cancer (mCRC); abstract O-011. Ann Oncol (2017) 28 (suppl_3): mdx262.010. DOI: https://doi.org/10.1093/annonc/mdx262.010;
2. Cremolini C, Morano F, Moretto R, et al. Dissecting primary resistance to anti-EGFRs in RAS and BRAF wt metastatic colorectal cancer (mCRC): A case-control study. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 11508)
