I risultati intermedi dello studio ESAONA presentati al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), in corso a Chicago, dimostrano che asandeutertinib è superiore a osimertinib in termini di efficacia terapeutica nei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazioni di EGFR e metastasi cerebrali. Tali evidenze suggeriscono che asandeutertinib potrebbe rappresentare una valida nuova opzione terapeutica per una popolazione di pazienti che necessita urgentemente di trattamenti più efficaci.

“I risultati di efficacia e sicurezza dimostrano che asandeutertinib è in grado di offrire un valore clinico rilevante e netti vantaggi nell’ottenere la remissione delle lesioni intracraniche e il controllo della malattia… con un trend favorevole verso una sopravvivenza globale superiore e più prolungata, oltre a un miglioramento della qualità della vita”, ha dichiarato Yuankai Shi (Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College). Le mutazioni a carico del gene EGFR svolgono un ruolo chiave nella progressione tumorale e nello sviluppo della farmacoresistenza nel NSCLC. Lo sviluppo di inibitori della tirosin chinasi (TKI) di EGFR di prima e seconda generazione ha portato a un drastico miglioramento dei tassi di sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia nei pazienti con NSCLC che presentano specifiche mutazioni di EGFR. Tuttavia, l’insorgenza di resistenza ai TKI di EGFR si verifica nel 50%-80% dei pazienti dopo una PFS mediana di 11 mesi. Le sfide terapeutiche sono particolarmente complesse per i pazienti con NSCLC e metastasi cerebrali, che rappresentano fino al 15% dei pazienti di nuova diagnosi e fino al 65% di quelli con progressione di malattia. “Le attuali opzioni terapeutiche per i pazienti con NSCLC e metastasi cerebrali mostrano un’efficacia limitata”, ha affermato Shi, aggiungendo che la mancanza di regimi terapeutici standardizzati e di terapie mirate per questi pazienti ha generato “un sostanziale unmet clinical need”.

Asandeutertinib (TY-9591) è un nuovo TKI di EGFR di terza generazione che ha dimostrato un profilo di sicurezza accettabile e una buona efficacia in uno studio di fase 1 e in uno studio monobraccio di fase 2 in pazienti con NSCLC. Rimaneva tuttavia da chiarire se asandeutertinib offrisse prestazioni migliori rispetto alle terapie con TKI di EGFR di terza generazione attualmente disponibili. Per rispondere a questo interrogativo, Shi e il suo team hanno avviato lo studio ESAONA, un trial di fase 2 in aperto, multicentrico e randomizzato. Si tratta del primo studio registrativo volto a valutare un TKI di EGFR di terza generazione in monoterapia rispetto al TKI di EGFR di terza generazione osimertinib, in uno studio di superiorità head-to-head mirato specificamente a pazienti con NSCLC EGFR-mutato e metastasi cerebrali.

I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con asandeutertinib (111 pazienti) o osimertinib (113 pazienti). Gli endpoint primari complessi erano il tasso di risposta obiettiva intracranica (iORR) e la sopravvivenza libera da progressione intracranica (iPFS), entrambi valutati tramite revisione centrale indipendente in cieco (blinded independent central review). Gli endpoint secondari includevano, tra gli altri, la PFS globale, l’ORR e il tasso di controllo della malattia (DCR). I risultati intermedi mostrano che la iORR è significativamente superiore con asandeutertinib rispetto a osimertinib: 95,5% (IC 95% [89,8%, 98,5%]) vs 79,6% (IC 95% [71,0%, 86,6%]), P = .0004. La iPFS mediana non è stata raggiunta nel braccio asandeutertinib, mentre è stata di 17,51 mesi con osimertinib (HR 0,46, IC 95% [0,28, 0,76]; P = .0020). Non sono emersi nuovi segnali di sicurezza con asandeutertinib e le tipologie di eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) sono risultate generalmente sovrapponibili tra i due gruppi.
“Questi risultati sono innovativi e non si limitano a confermare le evidenze già esistenti in letteratura”, ha commentato Shi. “Come oncologi clinici, siamo fortemente incoraggiati da questi dati”.

A livello globale, nessun TKI di EGFR di terza generazione è stato ancora approvato specificamente per il trattamento delle metastasi cerebrali nel NSCLC. Resta da vedere se i dati dello studio ESAONA potranno contribuire a cambiare questo scenario in futuro. Anna Sophie Berghoff (Medizinischen Universität Wien), discussant dell’abstract, ha definito i risultati promettenti, invitando tuttavia alla cautela nell’interpretazione dei dati. Ad esempio, ha osservato che non è chiaro come gli autori dello studio abbiano definito i pazienti con metastasi cerebrali “stabili”. In alcuni studi, questa condizione viene identificata nei pazienti treatment-naive; in altri, viene definita dalla condizione di asintomaticità. Il modo in cui uno studio definisce le metastasi cerebrali stabili può influenzare la generalizzabilità dei suoi risultati. Inoltre, sebbene consideri l’analisi head-to-head delle due terapie un approccio di grande valore, Berghoff ha suggerito agli oncologi di valutare questi risultati alla luce dello studio FLAURA-2, il quale ha dimostrato una spiccata efficacia derivante dalla combinazione di osimertinib e chemioterapia. “L’attuale standard of care è rappresentato da osimertinib più chemioterapia, un regime che presenta anch’esso un’efficacia molto elevata. Ritengo che, in ultima analisi, saranno necessari ulteriori dati e confronti sia tra asandeutertinib e osimertinib in monoterapia, sia tra asandeutertinib e la combinazione osimertinib-chemioterapia”.

Nonostante questi e altri interrogativi aperti, Berghoff ha rimarcato l’importanza cruciale dello studio ESAONA nel focalizzare l’attenzione su una popolazione di pazienti spesso trascurata e che necessita di trattamenti validati da una rigorosa ricerca scientifica. “Gli oncologi accolgono sempre con favore le novità. Tuttavia, in particolare nell’ambito delle metastasi cerebrali, il nostro approccio è strettamente guidato dall’evidenza clinica, poiché vi è forte riluttanza nel somministrare ai pazienti trattamenti non efficaci. Le metastasi cerebrali non sono guaribili e il nostro obiettivo è garantire che i pazienti ottengano il massimo dal tempo a loro disposizione, sia in termini di efficacia terapeutica che di tollerabilità”.