La stragrande maggioranza dei decessi causati dal cancro – ben 9 su 10 – non sono causati da un tumore iniziale, ma piuttosto dall’impatto delle metastasi. Eppure, le metastasi rimangono poco conosciute rispetto alla loro importanza. La loro biologia è complessa e una metastasi può richiedere molto tempo per svilupparsi, il che rende difficile e costoso studiarle sia in laboratorio che nel real world. “A differenza dei tumori primari, le metastasi non sono generalmente causate da mutazioni genetiche”, spiega Joan Massagué, ricercatore di fama mondiale sulle metastasi e Chief Scientific Officer del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) e direttore dello Sloan Kettering Institute. “La metastasi è avviata e sostenuta da cellule tumorali che si auto-rinnovano, che agiscono come cellule staminali e che hanno la capacità di nascondersi dal nostro sistema immunitario per mesi, anni o addirittura decenni, fino a quando le condizioni sono mature per generare un nuovo tumore”. Negli ultimi anni, i ricercatori dell’MSK hanno imparato molto sulle metastasi e queste informazioni contribuiranno a guidare i trattamenti futuri. All’inizio di quest’anno, il dottor Massagué ha presentato le recenti scoperte del suo laboratorio a medici e scienziati di tutto il mondo in occasione dell’American Associate of Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2025 in una affollata session intitolata Metastasis initiating cells and ecosystems.

Che cosa significa dire che le cellule che iniziano le metastasi sono come le cellule staminali? Le cellule tumorali metastatiche sono in grado di annullare la crescente specializzazione accedendo a programmi genetici normalmente bloccati dopo le prime fasi dello sviluppo umano. “In sostanza, viaggiano indietro nel tempo fino a una fase precedente della vita”, spiega Massagué. Questa maggiore flessibilità – che gli scienziati chiamano “plasticità” – dà alle cellule metastatiche la capacità di adattarsi a una varietà di ambienti e condizioni in tutto il corpo, nonché di sviluppare resistenza ai nostri migliori trattamenti. “In un certo senso, le cellule tumorali metastatiche sono come adolescenti, che provano diverse identità per trovare quella che funziona meglio per loro”, aggiunge Massagué.

Il team MSK ha pubblicato su Nature Medicine dati che dimostrano che nel tumore del polmone i tumori primari contengono tipi di cellule associate alla riparazione del polmone, ma le cellule del tumore del polmone metastatico – quelle che si sono diffuse in altre parti del corpo – ritornano a stati cellulari più primitivi che imitano lo sviluppo precoce del polmone. Questa comprensione offre l’opportunità di colpire la capacità delle cellule tumorali di entrare in questi stati di sviluppo precoci, nonché di colpire direttamente questi stati. Piuttosto che concentrarsi sul modo in cui le cellule metastatiche si adattano in modo diverso alle varie sedi, i ricercatori hanno cercato di comprendere le proprietà fondamentali condivise da tutte le cellule metastatiche. “Abbiamo pensato che l’aspetto della metastasi meno conosciuto e studiato dal minor numero di laboratori fosse quello della dormienza”, spiega Massagué. Le cellule tumorali si staccano continuamente dai tumori primari. La maggior parte di esse viene cacciata ed eliminata dal sistema immunitario o soccombe all’ambiente generalmente poco accogliente del corpo umano. Queste cellule tumorali devono affrontare barriere fisiche, livelli diversi di nutrienti e ossigeno che possono esaurirle, nonché trovare nuovi tessuti favorevoli alla loro crescita. “La metastasi è una guerra di logoramento”, spiega l’oncologo. “Molte cellule ci provano, la maggior parte muore”.

Per avere successo, quindi, queste cellule devono essere in grado non solo di andare in quiescenza – smettere di dividersi e nascondersi aspettando condizioni più favorevoli – ma anche ad un certo punto di uscire dalla dormienza e ricominciare a proliferare. “Cosa sono queste cellule? Come vivono? Dove vivono? Come affrontano i difensori immunitari e altri aspetti del corpo dell’ospite che le minacciano?”. riflette Massagué. “Ricordiamo che si tratta di cellule singole o di piccoli gruppi di cellule che non sono protette dal tipo di ambiente che i tumori primari creano per sopprimere l’attacco del sistema immunitario”. Per rispondere a queste domande, il laboratorio MSK ha sviluppato modelli di cellule metastatiche dormienti sia da tumori umani che da modelli murini di cancro al polmone. Una delle cose interessanti che i ricercatori statunitensi hanno scoperto è che queste cellule dormienti di tanto in tanto si risvegliavano e iniziavano a far crescere nuovi tumori. “Stiamo parlando di uno o due topi su 10 o 20”. Ma quando i ricercatori hanno usato gli anticorpi per eliminare le cellule immunitarie anti-tumorali nei topi, “si è verificata un’esplosione metastatica molto rapida e multiorgano”.

Ciò dimostra che, sebbene queste cellule tendano a proliferare e dare vita a nuovi tumori, quando ci provano il sistema immunitario di solito le individua e le elimina. I ricercatori hanno quindi pensato che se si potesse trovare un modo per risvegliare a comando queste cellule, il sistema immunitario le troverebbe e le eliminerebbe. Ed è esattamente ciò che si racconta in uno studio pubblicato su Nature: è stata identificata una pathway cellulare chiamata STING che si è rivelata avere un ruolo chiave in questo processo. Nello stadio dormiente, l’attività di STING è bassa e le cellule dormienti eccellono nel nascondersi dai difensori immunitari. Ma quando escono dalla fase dormiente e passano alla fase proliferativa, le cellule metastatiche iniziano ad avere una maggiore attività di STING. Questo le rende più vulnerabili agli attacchi del sistema immunitario. Poi, le cellule che sopravvivono a questo collo di bottiglia per generare ammassi più grandi, chiamati macrometastasi, mostrano di nuovo livelli ridotti di STING, il che le rende più resistenti al sistema immunitario. “Ciò significa che queste cellule tumorali saranno riconosciute in modo diverso dal sistema immunitario nelle diverse fasi di sviluppo delle metastasi”, spiega Massagué. “L’uso di attivatori STING in combinazione con questa finestra di aumento dell’attività STING nelle cellule tumorali risvegliate potrebbe essere un’opportunità per aiutare le difese immunitarie dell’organismo a distruggerle”.

Le cellule tumorali non sono solo in grado di adattarsi agli ambienti unici delle diverse parti del corpo in cui si diffondono. Gli scienziati del MSK hanno dimostrato che tipi diversi di tumori utilizzano strategie diverse per colonizzare lo stesso organo. In uno studio pubblicato su Cancer Cell, il team di Massagué ha dimostrato che due tipi principali di tumore della mammella – triplo negativo e HER2+ – utilizzano strategie diverse quando si diffondono al cervello. I tumori triplo-negativi, ad esempio, tendono a diffondersi in guaine attorno ai capillari sanguigni che si infiltrano nel tessuto circostante, lasciando il confine tra il tumore e il tessuto sano meno definito. I tumori HER2-positivi, invece, tendono a formare sferoidi tumorali compatti, più segregati e definiti. Illuminando le strategie distintive e l’organizzazione spaziale impiegata dai diversi sottotipi di cancro, i ricercatori sperano di aiutare i medici a trattare meglio o a prevenire le metastasi, essendo in grado di essere più precisi per ciascun tipo.

Inoltre, la capacità di cambiare forma aiuta a proteggere le cellule metastatiche dal sistema immunitario. Durante la quiescenza, queste cellule tumorali perdono proteine nel loro citoscheletro, assumendo una forma più tondeggiante. “Usando un microscopio a forza atomica, possiamo vedere che la tensione superficiale di queste cellule è più alta nella forma a fuso e più bassa quando sono rotonde”, spiega Massagué. “Quando sono rotonde, hanno una tensione superficiale molto più bassa ed è più difficile per le cellule immunitarie attaccarle e farle scoppiare, come un palloncino”. Il laboratorio ha inoltre identificato un fattore chiave in questa capacità di cambiare forma: una proteina chiamata gelsolina. La rimozione della gelsolina nei modelli di laboratorio ha permesso alle cellule immunitarie di eliminare meglio le cellule tumorali. I risultati sono stati pubblicati come pre-print su bioRxiv. “Questo è un altro meccanismo che permette alle cellule metastatiche di eludere il sistema immunitario e che potremmo potenzialmente colpire per prevenire la diffusione del cancro”, aggiunge Massagué.

Nel complesso, le scoperte fatte all’MSK e da altri ricercatori in tutto il mondo sono incoraggianti. “Un tempo le metastasi erano una condanna a morte automatica, ma ora non è più così”, afferma. “In alcuni casi, sono trattabili con l’immunoterapia e per molti tumori stanno diventando più controllabili. Probabilmente non le elimineremo mai, ma ci stiamo avvicinando sempre di più alla possibilità di prevenirle in alcuni casi e di gestirle”, conclude Massagué.