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DFS come endpoint negli RCT in adiuvante: è importante? E per chi?

A cura di Benedetta Ferrucci By 2 Febbraio 2022No Comments
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La sopravvivenza libera da malattia (DFS) è uno degli endpoint più complessi in oncologia: fa infatti riferimento al tempo che intercorre dal trattamento alla recidiva della malattia (o alla morte) ed è tipicamente usato nel setting adiuvante, in studi che devono stabilire se offrire il trattamento precocemente rispetto al momento della ricaduta offra un beneficio clinico. Quando le opzioni terapeutiche sono note per essere efficaci, la tendenza naturale è infatti quella di cercare di utilizzarle nelle prime linee di terapia. Tuttavia, un trattamento aggressivo precoce non è necessariamente il miglior trattamento per il paziente, specialmente nel caso in cui molti pazienti potrebbero non averne mai bisogno e quando quelli che ne hanno bisogno possono trarre lo stesso beneficio usando il trattamento al momento della ricaduta. Tipicamente, l’efficacia del trattamento adiuvante può essere valutata solo in un momento successivo, in base alla recidiva del tumore, quindi le valutazioni rischio-beneficio non sono semplici e somministrare al paziente un farmaco che mostra un miglioramento della DFS potrebbe non sempre rispecchiare il migliore interesse del paziente.1

Bishal Gyawali (Professore di oncologia e scienze della salute pubblica alla Queen’s University, Canada) e Christopher Booth (Professore di Oncologia e Medicina alla Queen’s University, Canada) fanno il punto – in occasione del Gastrointestinal Cancers Symposium dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO GI) 2022 – sulla reale accuratezza del DFS come endpoint all’interno di trial nel setting adiuvante: in questo contesto infatti mentre i rischi delle terapie sono immediati, non solo non vi è affatto la garanzia che il trattamento migliorerà la qualità di vita del paziente (in assenza di cancro e sintomi del cancro, non è possibile per il trattamento diminuire il carico di malattia) al contrario vi è la certezza che la qualità della vita peggiorerà. Inoltre, alcuni pazienti avranno una recidiva del tumore nonostante il nuovo trattamento e altri pazienti potrebbero non avere una recidiva del tumore anche senza il nuovo trattamento. Per questi due gruppi di pazienti, la nuova terapia adiuvante non offrirà benefici, ma solo tossicità. Pertanto, in questo setting, si sovratratteranno necessariamente alcuni pazienti, il che è giustificato solo se c’è un miglioramento dei tassi di sopravvivenza globale (OS):2 se c’è un miglioramento nella DFS, ma non c’è miglioramento nella OS, significa che è possibile ottenere tassi di sopravvivenza simili utilizzando il farmaco al momento della ricaduta della malattia, evitando così ai pazienti che non hanno recidive inutili tossicità fisiche e finanziarie.

Nell’articolo viene inoltre specificato come: “Alcune tossicità da trattamento sono gravi e persino fatali. Anche se le tossicità fatali dovessero verificarsi nello 0,5% dei pazienti, si deve considerare se l’uso di tale trattamento come terapia adiuvante in tutti i pazienti, molti dei quali potrebbero non averne mai avuto bisogno, sia giustificato dall’assenza di beneficio per la OS”.

L’articolo passa quindi a considerare alcuni trial come lo studio KEYNOTE-5643, in cui l’immunoterapia (già confermata come trattamento standard per il carcinoma a cellule renali avanzato) viene testata come terapia adiuvante: il trial ha mostrato un miglioramento della DFS, mentre i dati della OS sono immaturi e non ancora significativi. Questo miglioramento della DFS dovrebbe da solo cambiare la pratica clinica? La stessa domanda potrebbe essere posta su atezolizumab (IMpower0104) e osimertinib (ADAURA5) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule. La risposta non può non considerare alcuni aspetti chiave: se non vi è alcun miglioramento nell’OS al follow-up, non è necessario somministrare questi trattamenti come terapia adiuvante ma potranno essere somministrati in modo sicuro più tardi, al momento della ricaduta, prevenendo così quel sovratrattamento dei pazienti che non traggono beneficio da questo trattamento nella fase iniziale.

Se c’è invece un miglioramento dell’OS al follow-up, è fondamentale capire quale percentuale di pazienti nel braccio di controllo ha ricevuto il trattamento al momento della ricaduta della malattia. Se questa proporzione è bassa e non riflette la pratica di routine, qualsiasi miglioramento della OS non è quindi significativo, perché potrebbe essere la conseguenza del fatto che i pazienti nel braccio di controllo non hanno ricevuto la terapia standard al momento della ricaduta.6 La domanda a cui si deve rispondere negli studi adiuvanti è se offrire il trattamento precocemente, rispetto al momento della recidiva, offra un beneficio clinico. Pertanto, conclude l’articolo, per gli studi in adiuvante, il beneficio della OS rispetto a un braccio di controllo con un crossover adeguato al momento della recidiva è l’indicatore più accurato del beneficio per il paziente.

Fonti
1. Gyawali B, Prasad V. Making adjuvant therapy decisions with uncertain data. Ann Oncol. 2019;30:361-364
2. Gyawali B, West HJ. Lessons From ADAURA on Adjuvant Cancer Drug Trials: Evidence, Ethics, and Economics. J Clin Oncol. 2021;39:175-177
3. Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al; KEYNOTE-564 Investigators. Adjuvant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021;385:683-694
4. Wakelee HA, Altorki NK, Zhou C, et al. IMpower010: Primary results of a phase III global study of atezolizumab versus best supportive care after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2021;39(suppl_15):8500
5. Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383:1711-1723
6. Gyawali B, de Vries EGE, Dafni U, et al. Biases in study design, implementation, and data analysis that distort the appraisal of clinical benefit and ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS) scoring. ESMO Open. 2021;6:100117