Il trattamento con trastuzumab deruxtecan ha apportato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza globale (OS) e della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a ramucirumab più paclitaxel nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ), HER2 positivo (IHC 3+ o IHC 2+/ISH+) di seconda linea non resecabile e/o metastatico. È quanto conclude lo studio di Fase 3 DESTINY-Gastric04, presentato al meeting annuale 2025 dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), in corso a Chicago, e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.
Lo studio DESTINY-Gastric04 ha arruolato 494 pazienti in Asia, Europa e Sud America per valutare l’efficacia e la sicurezza di trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg) rispetto a ramucirumab e paclitaxel nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea non resecabile e/o metastatico positivo per HER2 (IHC 3+ o IHC 2+/ISH+) in progressione di malattia durante o dopo un regime contenente trastuzumab. Endpoint primario è la OS, mentre gli endpoint secondari comprendono PFS, tasso di risposta obiettiva, durata della risposta, tasso di controllo della malattia e sicurezza determinati dallo sperimentatore. A marzo 2025, un comitato indipendente di monitoraggio dei dati ha raccomandato di togliere il cieco nell’analisi dei dati del DESTINY-Gastric04 sulla base della superiore efficacia di trastuzumab deruxtecan osservata in un’analisi ad interim pianificata.
Nell’analisi primaria di OS, trastuzumab deruxtecan ha ridotto il rischio di morte del 30% rispetto a ramucirumab più paclitaxel ([HR]: 0,70; [IC]: 0,55-0,90; p=0,0044). La OS mediana è risultata di 14,7 mesi con trastuzumab deruxtecan (n=246) rispetto a 11,4 mesi con ramucirumab più paclitaxel (n=248). Nell’analisi della PFS trastuzumab deruxtecan ha dimostrato una riduzione del 26% del rischio di progressione di malattia o di morte rispetto a ramucirumab più paclitaxel (HR: 0,74; IC 95%: 0,59-0,92; p=0,0074), secondo la valutazione dello sperimentatore. La PFS mediana è stata di 6,7 mesi con trastuzumab deruxtecan rispetto a 5,6 mesi con ramucirumab più paclitaxel. Nei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan è stato osservato un tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato del 44,3% (IC 95%: 37,8-50,9), con sette risposte complete (CR) e 97 risposte parziali (PR), rispetto a un ORR del 29,1% (IC 95%: 23,4-35,3) con tre CR e 66 PR nel braccio con ramucirumab più paclitaxel (p=0,0006). La durata della risposta (DOR) mediana è risultata di 7,4 mesi (IC 95%: 5,7-10,1) nel braccio con trastuzumab deruxtecan e di 5,3 mesi (IC 95%: 4,1-5,7) nel braccio con ramucirumab più paclitaxel. Il tasso di controllo di malattia (DCR) è stato del 91,9% (IC 95%: 87,7-95,1) con trastuzumab deruxtecan rispetto al 75,9% (IC 95%: 70,0-81,2) con ramucirumab più paclitaxel. I miglioramenti di OS e PFS con trastuzumab deruxtecan sono risultati coerenti nei diversi sottogruppi.
Spiega Sara Lonardi, Direttore Oncologia 1 all’Istituto Oncologico Veneto IRCCS di Padova: “Meno del 20% dei casi di tumore dello stomaco è individuato in fase iniziale e i pazienti con diagnosi di tumore gastrico e della giunzione gastroesofagea metastatico presentano una sopravvivenza a 5 anni ancora modesta. Il recettore HER-2 è il target molecolare più studiato ed è espresso in circa il 15% delle neoplasie gastriche. Oltre la metà dei pazienti con carcinoma gastrico HER2-positivo non operabile in progressione dopo una prima linea di trattamento con chemioterapia più trastuzumab e, ove indicato, pembrolizumab, è eleggibile ad una terapia di seconda linea. Tuttavia, in questo setting le loro condizioni cliniche sono spesso molto complesse e le possibilità di cura erano molto limitate fino all’approvazione di trastuzumab deruxtecan, che ha già dimostrato di poter cambiare l’algoritmo terapeutico ed aumentare la sopravvivenza dei nostri pazienti”.
Commenta Filippo Pietrantonio, Responsabile dell’Unità di Oncologia Gastrointestinale alla Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano e senior author della pubblicazione sul New England Journal of Medicine: “Nei due studi di fase 2, DESTINY-Gastric01 e DESTINY-Gastric02, trastuzumab deruxtecan è risultato associato a una sopravvivenza globale mediana superiore a 12 mesi, un risultato che ha portato all’approvazione da parte di EMA e alla rimborsabilità da parte di AIFA. Nello studio di fase 3 DESTINY-Gastric04 presentato qui a Chicago, l’anticorpo monoclonale farmaco-coniugato ha evidenziato una netta superiorità nella sopravvivenza globale e nella tollerabilità rispetto all’antiangiogenico ramucirumab in combinazione con la chemioterapia, con riduzione del rischio di morte del 30%. Questi risultati confermano il valore di trastuzumab deruxtecan quale farmaco di scelta di seconda linea per quel 15% di pazienti con carcinoma gastrico che presentano una iperespressione di HER2. È infatti un’opzione già raccomandata in questo setting dalle linee guida internazionali, ma dopo questo studio diventa chiaramente l’opzione di prima scelta. È importante sottoporre tutti i pazienti con carcinoma gastrico avanzato al test diagnostico per valutare l’espressione di HER2 dall’inizio del percorso di cura, con la consapevolezza che questa determinazione è fondamentale non solo per la prima linea di terapia, ma anche per quella successiva”.
