L’antibody-drug conjugate (ADC) Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd), in combinazione con pembrolizumab, sia con che senza chemioterapia a base di platino, è stato ragionevolmente ben tollerato e ha prodotto un’attività antitumorale duratura in prima linea nei pazienti con NSCLC avanzato, secondo i risultati della fase 1 dello studio TROPION-Lung02, presentati al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), in corso a Chicago.
“Abbiamo riscontrato tassi di risposta competitivi e risultati intriganti relativi all’analisi intention-to-treat”, ha dichiarato Benjamin P. Levy del Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center della Johns Hopkins University School of Medicine, che ha presentato i risultati. “Credo che la parte forse più importante di questo studio, su cui speriamo di concentrarci, sia l’analisi di questo biomarcatore QCS in prima linea”. E Ticiana Leal del Winship Cancer Institute dell’Emory University, che è stata la discussant dell’abstract, ha convenuto che il biomarcatore QCS sarà “fondamentale” per spostare il trattamento in prima linea: “Per i pazienti con NSCLC avanzato senza mutazioni driver, sono necessari ulteriori biomarcatori predittivi per individualizzare le terapie di prima linea. Nel caso degli ADC, dobbiamo capire quali pazienti trarranno i maggiori benefici dall’aggiunta degli ADC all’immunoterapia, soprattutto se pensiamo ad altre strategie come gli anticorpi bispecifici o gli inibitori multichinasici”.
Lo studio TROPION-Lung02 ha incluso un totale di 96 pazienti che hanno ricevuto Dato-DXd insieme a pembrolizumab (terapia doppia; 42 pazienti) o pembrolizumab + carboplatino o cisplatino (terapia tripla; 54 pazienti). Nel gruppo doppietta, il 71,4% dei pazienti aveva un’espressione di PD-L1 < 50%, l'11,9% aveva un'espressione ≥ 50% e il 16,7% non è stato valutato per l'espressione di PD-L1; nel gruppo tripletta, queste percentuali erano rispettivamente 74,1%, 18,5% e 7,4%. Eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) di grado 3 o superiore si sono verificati nel 40,5% dei pazienti che hanno ricevuto la terapia duplice e nel 55,6% di quelli che hanno ricevuto la terapia triplice. I TRAE gravi si sono verificati nell'11,9% e nel 22,2% dei gruppi; nel gruppo della duplice terapia, 13 pazienti (31,0%) hanno avuto un TRAE che ha portato all'interruzione dell'ADC, una percentuale simile a quella osservata nel gruppo della tripletta (16 pazienti, 29,6%). Tra i pazienti che hanno ricevuto il regime doppio, c’è stato un tasso di risposta obiettiva confermata del 54,8%, comprese 1 risposta completa e 22 risposte parziali. La durata mediana della risposta è stata di 20,1 mesi e la PFS mediana di 11,2 mesi. Con il regime triplo, il tasso di risposta obiettiva confermata è stato del 55,6%, con 2 risposte complete e 28 parziali. La durata mediana della risposta in questo gruppo è stata di 13,7 mesi e la PFS mediana di 6,8 mesi. Tra i 35 pazienti che hanno ricevuto la duplice terapia con espressione di PD-L1 valutabile, il 53,3% di quelli con PD-L1 < 50% ha ottenuto una risposta, rispetto al 100% dei 5 pazienti con PD-L1 ≥ 50%. La differenza non è stata così netta tra i 50 pazienti valutabili che hanno ricevuto il regime triplo, con il 55,0% nel gruppo con PD-L1 basso e il 60,0% nel gruppo con PD-L1 alto che hanno ottenuto una risposta. “Poiché TROPION-Lung02 non era randomizzato, è difficile trarre conclusioni definitive”, ha dichiarato Ticiana Leal. “Tuttavia, solleva preoccupazioni sul ruolo della tripletta, data l’efficacia relativamente simile ma con tassi di tossicità più elevati”.
Un discorso a parte merita il tema biomarker. Il nuovo biomarcatore, TROP2 NMR misurato da QCS, può riflettere l’espressione di TROP2 nella membrana cellulare rispetto a TROP2 totale. Nel TROPION-Lung01, la positività del QCS-NMR era predittiva di una PFS più lunga con Dato-DXd. Nel nuovo studio, tra i 76 pazienti valutabili, 37 erano positivi al QCS-NMR e 39 erano negativi. Il tasso di risposta obiettiva tra i pazienti del gruppo QCS-NMR-positivo è stato del 64,9%, rispetto al 56,4% del gruppo QCS-NMR-negativo; la PFS mediana nei due gruppi è stata rispettivamente di 12,0 e 8,1 mesi. In particolare, nel gruppo della doppietta, la differenza era più netta. I pazienti del gruppo QCS-NMR-positivo che ricevevano la doppietta avevano una PFS mediana di 21,3 mesi, rispetto ai 10,9 mesi del gruppo QCS-NMR-negativo (HR 0,50, 95% CI [0,19, 1,29]). Nel gruppo della tripletta, la PFS mediana divisa per QCS-NMR è stata rispettivamente di 8,2 e 5,5 mesi (HR 0,67, 95% CI [0,33, 1,36]).
