Il Presidential Symposium III di ESMO 2025, presieduto da Andres Cervantes e Myriam Chalabi, ha presentato due studi che ridefiniscono il ruolo del DNA tumorale circolante (ctDNA) nella terapia adiuvante, confermando il valore del monitoraggio molecolare post-operatorio per orientare le decisioni terapeutiche sulla base del rischio individuale di recidiva.

Jeanne Tie del Peter MacCallum Cancer Centre di Melbourne ha illustrato i risultati della coorte ctDNA-negativa dello studio multicentrico di fase II/III AGITG DYNAMIC-III, condotto dai gruppi AGITG e CCTG su 968 pazienti con carcinoma del colon stadio III dopo resezione chirurgica. Il trial ha confrontato la gestione standard della chemioterapia adiuvante con un approccio guidato dal ctDNA post-operatorio, eseguito 5-6 settimane dopo l’intervento, in cui i pazienti ctDNA-negativi hanno ricevuto una de-escalation terapeutica, riducendo durata o intensità della chemioterapia fluoropirimidinica o della doppietta, mentre i pazienti ctDNA-positivi hanno seguito trattamento standard o eventuale escalation. Nella coorte ctDNA-negativa, costituita da 702 pazienti (72,5%), la de-escalation è stata eseguita per protocollo nel 90,4% dei casi, comportando una riduzione significativa dell’uso di oxaliplatino rispetto alla gestione standard (34,8% vs 88,6%; P<0,001), una diminuzione degli eventi avversi di grado ≥3 (6,2% vs 10,6%; P=0,037) e delle ospedalizzazioni correlate al trattamento (8,5% vs 13,2%; P=0,048). Sebbene l’endpoint primario di non-inferiorità della recurrence-free survival (RFS) a 3 anni non sia stato formalmente raggiunto nella popolazione complessiva (85,3% vs 88,1%; differenza -2,8%; CI 97,5% inferiore = -8,0%), l’analisi predefinita dei sottogruppi ha suggerito che la de-escalation possa essere non-inferiore nei tumori a basso rischio clinico (T1-3N1), con RFS a 3 anni 91,0% vs 93,2% (differenza -2,2%; CI 97,5% inferiore = -7,2%). I dati confermano che i pazienti ctDNA-negativi hanno un rischio di recidiva relativamente basso e che l’approccio guidato dal ctDNA è fattibile e sicuro, con sostanziale risparmio di esposizione a oxaliplatino e profilo di tossicità migliorato, offrendo un potenziale beneficio in termini di qualità di vita. Sempre durante il Presidential Symposium III (Proffered Paper LBA8) è stato presentato lo studio IMvigor011 (NCT04660344), che ha valutato l’uso del ctDNA per selezionare i pazienti con carcinoma uroteliale muscolo-invasivo candidabili a terapia adiuvante con atezolizumab dopo cistectomia radicale. Il trial di fase III, randomizzato e in doppio cieco, ha incluso oltre 700 pazienti ctDNA-positivi, evidenziando malattia residua molecolare in assenza di recidiva radiologica. Dopo un follow-up mediano di 16,1 mesi, atezolizumab ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al placebo (HR 0,64; IC 95% 0,47-0,87; p = 0,0047), con beneficio anche sulla sopravvivenza globale (OS) (HR 0,59; IC 95% 0,39-0,90; p = 0,0131). Nei pazienti persistentemente ctDNA-negativi, la DFS a due anni è risultata dell’88,4%, confermando un rischio molto basso di recidiva, mentre il profilo di sicurezza di atezolizumab è risultato coerente con quanto già noto.
La presentazione congiunta di DYNAMIC-III e IMvigor011 sottolinea due strategie complementari della medicina di precisione guidata dal ctDNA: DYNAMIC-III dimostra che nei pazienti a basso rischio molecolare la de-escalation adiuvante è possibile, riducendo tossicità e esposizione a chemioterapia intensiva senza compromettere gli outcome oncologici in specifici sottogruppi, mentre IMvigor011 evidenzia il valore dell’escalation mirata, identificando i pazienti che traggono reale beneficio dall’immunoterapia adiuvante e risparmiando trattamenti inutili in chi presenta basso rischio molecolare. Il ctDNA emerge così come un marcatore dinamico complementare ai dati clinico-patologici tradizionali, capace di ottimizzare la strategia terapeutica post-operatoria e migliorare il rapporto rischio-beneficio.

Nonostante i risultati promettenti, l’uso del ctDNA pone ancora sfide pratiche, tra cui costi elevati, disponibilità limitata e necessità di alfabetizzazione tecnologico-molecolare degli oncologi, tutti fattori questi emersi anche in altri studi qui all’ESMO. Inoltre, mentre IMvigor011 dimostra un chiaro beneficio di sopravvivenza, DYNAMIC-III non raggiunge formalmente la non-inferiorità nella popolazione complessiva, suggerendo la necessità di affinare i criteri di selezione e di identificare con precisione i sottogruppi per cui la de-escalation è realmente sicura. Complessivamente, i dati presentati a ESMO 2025 rappresentano un passo avanti significativo verso una gestione personalizzata del rischio post-operatorio, in cui la decisione terapeutica si basa non più solo su criteri clinico-patologici statici, ma su indicatori molecolari dinamici, aprendo la strada a una medicina oncologica sempre più mirata ed efficiente.