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Combattere la resistenza agli immune checkpoint inhibitors nel NSCLC

A cura di David Frati By 21 Ottobre 2023No Comments
Congressi

L’avvento degli immune checkpoint inhibitors (ICI) ha trasformato il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Tuttavia, in quasi tutti i pazienti insorge il fenomeno della resistenza, sia durante la terapia che dopo una risposta iniziale, limitando il successo a lungo termine del trattamento. Sono state condotte numerose ricerche sui meccanismi responsabili della resistenza, ma il quadro è complesso in quanto la resistenza è multifattoriale e può coinvolgere il tumore stesso, il suo microambiente e le caratteristiche dell’ospite. I ricercatori hanno cercato di identificare dei biomarcatori predittori di resistenza primaria, ma i diversi meccanismi rendono questo risultato molto difficile da raggiungere, in particolare per la resistenza acquisita. Il tema è naturalmente al centro di numerosi studi presentati al Congresso 2023 dell’European Society of Medical Oncology (ESMO), in corso a Madrid.

La sfida è quindi migliorare la risposta agli ICI. Come? Un approccio potenziale consiste nel migliorare l’immunogenicità attraverso il microambiente tumorale. Ad esempio farmaci come sitravatinib, un TKI che ha come target i recettori TAM e VEGFR2, sono stati sviluppati o sono in fase di sviluppo per spostare il microambiente tumorale verso uno stato meno immunosoppressivo. Tuttavia lo studio di fase III SAPPHIRE (vedi LBA63) non ha mostrato miglioramenti clinici significativi con sitravatinib + nivolumab rispetto alla chemioterapia in pazienti con NSCLC avanzato dopo progressione con ICI. Poiché i pazienti presentano meccanismi di resistenza diversi e in assenza di biomarker adeguati, la scelta della popolazione di pazienti più appropriata per la fase III può aver contribuito ai risultati deludenti dello studio.

Un’altra strada percorribile per aumentare l’immunogenicità prevede il blocco simultaneo di un altro recettore immunitario contemporaneamente a PD-1/PD-L1. I risultati di fase I/II con l’anticorpo bispecifico PD-1/TIM-3 sabestomig (vedi abstract 1313MO) presentati al congresso di Madrid indicano un’espansione delle cellule T periferiche esistenti e nuove, con un’attività clinica preliminare. Tuttavia, la cautela è d’obbligo considerando il fatto che i precedenti risultati promettenti degli studi di fase II con sitravatinib e altri nuovi agenti non si sono tradotti in risultati positivi negli studi di fase III sul NSCLC in seconda linea.

Attualmente, la chemioterapia rimane lo standard di cura dopo la progressione con ICI, con poche opzioni di seconda linea disponibili. La combinazione della chemioterapia con il rechallenge con immunoterapia è stata sperimentata: ORR del 31% osservato con atezolizumab + gemcitabina nello studio di fase II SAKK 17/18-ORIGIN (vedi Abstract 1412P) presentato a Madrid. Tuttavia, uno dei punti salienti del Congresso ESMO 2023 – insieme agli altri studi potenzialmente in grado di cambiare la pratica nel NSCLC – sono i nuovi dati sull’utilizzo degli antibody-drug-conjugate (ADC) dopo la progressione con ICI. Presentati gli attesissimi risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III TROPION-Lung01 (vedi LBA12) con ADC diretto da TROP2, datopotamab deruxtecan. L’utilizzo di questa nuova forma di “chemioterapia biologicamente mirata” nel NSCLC è un pochino in ritardo rispetto ad altri tumori solidi come il tumore della mammella e il tumore gastrico, ma è ora in corso un rapido sviluppo di ADC di terza generazione a quanto filtra altamente efficaci nel NSCLC, con e senza alterazioni azionabili, nel contesto resistente all’immunoterapia. Siamo forse alle soglie di una nuova grande rivoluzione nell’oncologia medica dopo quella rappresentata dalla sintesi degli immune checkpoint inhibitors.

Borghaei H, et al. SAPPHIRE: Phase 3 study of sitravatinib plus nivolumab versus docetaxel in patients with previously treated advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO Congress 2023, LBA63
Proffered Paper Session – NSCLC, metastatic, 20.10.2023, h. 16:00 – 17:30, Barcelona Auditorium – Hall 9

Besse B, et al. Safety and preliminary efficacy of AZD7789, a bispecific antibody targeting PD-1 and TIM-3, in patients (pts) with stage IIIB–IV non-small-cell lung cancer (NSCLC) with previous anti-PD-(L)1 therapy. ESMO Congress 2023, Abstract 1313MO
Mini Oral Session 1 – NSCLC, metastatic, 21.10.2023, h. 08:30 – 10:00, Granada Auditorium – Hall 3

Curioni-Fontecedro A, et al. SAKK 17/18-ORIGIN trial: Efficacy and safety from a multicenter phase II trial of gemcitabine and atezolizumab in patients with advanced NSCLC progressing on immune checkpoint inhibitors. ESMO Congress 2023, Abstract 1412P
Poster Display – NSCLC, metastatic, 23.10.2023, Hall 8

Ahn M-J, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. ESMO Congress 2023, LBA12
Presidential 3, 23.10.2023, h. 16:30 – 18:15, Madrid Auditorium – Hall 6