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Colpire KRAS offre nuove speranze ai pazienti con tumori gastrointestinali

A cura di Luciano De Fiore By 27 Giugno 2024No Comments
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Nella comunità oncologica è noto ormai da una quarantina d’anni che la proteina KRAS gioca un ruolo fondamentale nella regolazione della proliferazione cellulare e che, nelle cellule tumorali, le versioni mutate di KRAS portano a una crescita incontrollata e alla resistenza alle terapie. Questo fenomeno è particolarmente rilevante per la clinica, dal momento che quasi il 30% dei tumori presenta mutazioni di KRAS. Nonostante il suo status di oncogene più frequentemente mutato nei tumori umani, fino a poco tempo fa si riteneva che non fosse possibile agire su di esso con inibitori a piccole molecole. Tuttavia, lo sviluppo di inibitori selettivi per le mutazioni di KRAS ha inaugurato una nuova èra nella terapia oncologica per i pazienti con tumori mutati KRAS. Nei tumori gastrointestinali, come quelli pancreatici e del colon-retto, nei quali le mutazioni di KRAS sono particolarmente prevalenti, questi progressi potrebbero rivelarsi dirompenti.

Il primo progresso significativo nel colpire KRAS è stato ottenuto con lo sviluppo di inibitori che interagiscono specificamente con la mutazione KRAS G12C. Studi clinici di successo hanno portato all’approvazione regolatoria di sotorasib e adagrasib per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule. Entrambi gli agenti hanno successivamente dimostrato attività antitumorale nel cancro del colon-retto, in particolare quando combinati con un inibitore dell’EGFR per contrastare i meccanismi di resistenza (N Engl J Med. 2023;389:2125–2139; N Engl J Med. 2022;388:44–54), e nel cancro al pancreas (N Engl J Med. 2023;388:33–43; J Clin Oncol. 2023;41:4097–4106). Le intuizioni ottenute dagli inibitori G12C hanno aperto la strada allo sviluppo di inibitori selettivi per le mutazioni più comuni di KRAS, inclusa la G12D, presente fino al 25% di tutti i tumori con mutazione KRAS. Questi inibitori stanno attualmente entrando nella fase iniziale dello sviluppo clinico con grandi speranze di successo.

Affrontare una gamma più ampia di mutazioni KRAS oltre a quelle più comuni costituisce comunque una sfida, a causa dell’impraticabilità di sviluppare inibitori specifici per ciascuna mutazione. Questo ha portato allo sviluppo di inibitori pan-RAS, che colpiscono tutte le mutazioni KRAS così come il KRAS wild-type e le altre isoforme RAS, NRAS e HRAS. Sebbene questo approccio ad ampio spettro possa potenzialmente essere utile alla vasta popolazione di pazienti i cui tumori sono guidati da mutazioni KRAS meno comuni, comporta anche un rischio di tossicità per le cellule sane. Tuttavia, l’esperienza clinica iniziale indica una promettente attività antitumorale con tollerabilità gestibile (Ann Oncol. 2023;34(Suppl_2):S458). Inoltre, recenti studi sugli animali suggeriscono che le cellule tumorali potrebbero essere più sensibili agli inibitori pan-RAS rispetto ai tessuti normali (Nature. 2024;629:927–936).

Il più recente avanzamento nell’inibizione di KRAS è lo sviluppo di inibitori selettivi per KRAS. Questi agenti inibiscono tutte le mutazioni KRAS, risparmiando NRAS e HRAS (Nature. 2023;619:160–166). Questa selettività consente alle normali funzioni cellulari mediate da NRAS e HRAS di continuare, colpendo efficacemente il KRAS mutato. Se avrà successo, questi inibitori potrebbero colpire oltre il 95% delle mutazioni KRAS, offrendo un’opzione di trattamento completa per un’ampia popolazione di pazienti.

Secondo Ryan B. Corcoran (Massachusetts General Hospital Cancer Center, Harvard Medical School, Boston), autore della lettura dedicata del titolo KRAS is not undruggable anymore, lo sviluppo di queste tre classi di inibitori di KRAS può potenzialmente trasformare il modo in cui trattiamo malattie come il tumore del pancreas e il cancro del colon-retto. Guardando al futuro, sarà fondamentale stabilire la tollerabilità degli inibitori selettivi per KRAS negli esseri umani. Inoltre, dobbiamo ampliare la nostra comprensione del motivo per cui si sviluppa la resistenza al trattamento con inibitori di KRAS, mettendo in campo strategie che producano risposte terapeutiche durature. La combinazione di inibitori di KRAS con altre modalità terapeutiche, come le immunoterapie, potrebbe aumentarne l’efficacia e portare a remissioni ancor più significative.