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CARD: il ruolo di cabazitaxel nella sequenza di trattamento dell’mCRPC

By 5 Novembre 2019Maggio 17th, 2021No Comments
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La gestione del carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) si arricchisce da oggi di un nuovo ed importante tassello che riguarda la miglior sequenza di utilizzo dei farmaci in questo setting. Gli studi di sequenza fino ad oggi disponibili, infatti, erano tutti di natura retrospettiva e nessuno studio prospettico, finora, si era posto come obiettivo la miglior sequenza di trattamento per i pazienti mCRPC. Importanti suggerimenti erano tuttavia già emersi dallo studio prospettico PLATO, che aveva evidenziato comela somministrazione consecutiva o combinata di due terapie ormonali di nuova generazione (ARTA) non fosse efficace, sia in termini di PFS che di riduzione del PSA. Anche lo studio prospettico ALLIANCE A031201 presentato all’ultimo congresso ASCO (1), che aveva confrontato la combinazione abiraterone + enzalutamide vs la sola enzalutamide è risultato negativo poiché i due farmaci hanno un meccanismo d’azione talmente simile che l’associazione a scopo sinergico risulta poco efficace.

Lo studio CARD è uno studio prospettico randomizzato di fase IV che ha arruolato pazienti in progressione da docetaxel e da un agente mirato al blocco del recettore degli androgeni (ARTA), indipendentemente dall’ordine di trattamento, randomizzati 1:1 a ricevere o cabazitaxel o un secondo ARTA (abiraterone se utilizzato in precedenza enzalutamide o viceversa)(2). I criteri di inclusione dello studio prevedevano che i pazienti fossero progrediti entro 12 mesi dall’inizio del trattamento con ARTA. Obiettivo primario era la PFS radiografica, per cui le rivalutazioni di malattia venivano effettuate ad ogni ciclo di trattamento con TAC e scintigrafia ossea secondo linee guida. Obiettivi secondari erano la sopravvivenza globale, le risposte obiettive e la tollerabilità. L’endpoint primario è stato raggiunto: la sopravvivenza libera da progressione radiografica è risultata più che raddoppiata con cabazitaxel (N=129) rispetto ad abiraterone o enzalutamide (N=126) (mediana 8,0 vs 3,7 mesi; HR=0,54; 95% CI, 0,40–0,73; p<0,0001). Questo vantaggio ottenuto da cabazitaxel si è evidenziato in tutti i sottogruppi pre-pianificati, indipendentemente dal momento della somministrazione del precedente ARTA, se prima o dopo docetaxel. Cabazitaxel ha anche migliorato significativamente un endpoint secondario fondamentale, la sopravvivenza globale (mediana 13,6 vs 11,0 mesi; HR=0,64; 95% CI, 0,46–0,89; p=0,0078), riducendo il rischio di morte per qualsiasi causa del 36% rispetto ad abiraterone o enzalutamide. Per questo motivo ci troviamo di fronte ad un risultato di immediata practice-changing, visto che non dovremo attendere alcuna registrazione del farmaco. Anche tutti gli altri endpoint secondari hanno dimostrato un beneficio per cabazitaxel rispetto ad ARTA.

I dati relativi alle linee successive fanno emergere il fatto che un buon numero di pazienti riesca a fare una 4° linea di trattamento dopo cabazitaxel; inoltre, i pazienti nel braccio chemioterapia necessitano di molta meno radioterapia palliativa, proprio perché cabazitaxel migliora anche l’endpoint dolore. La tollerabilità generale nei due bracci è stata più che accettabile, anche se più pazienti trattati con cabazitaxel hanno discontinuato il trattamento a causa di un evento avverso di grado severo, mentre i pazienti del braccio ARTA hanno discontinuato prevalentemente il trattamento per progressione di malattia. Esiste inoltre una differenza tra i due bracci in termini di eventi avversi potenzialmente letali (11% con ARTA vs 5.6% con cabazitaxel), ma si tratta soprattutto di differenze legate alle progressioni di malattia.

Cabazitaxel, attraverso lo studio CARD, diventa perciò il nuovo standard di trattamento nei pazienti con mCRPC pretrattati con docetaxel + ARTA (in qualunque ordine). I diversi anni di utilizzo di cabazitaxel nella pratica clinica ci hanno insegnato ad usarlo in sicurezza ed a gestire gli eventi avversi; inoltre ove mai ci fosse ancora qualche difficoltà, dagli studi FIRSTANA (3) e PROSELICA (4) abbiamo appreso la possibilità di ridurre la dose a 20 mg/mq in quanto equiefficace e meno tossica rispetto allo standard 25 mg/mq. Restano comunque alcuni punti insoluti per capire se possiamo trasferire i risultati del CARD ad alcune categorie di pazienti, ad esempio quelli responder agli ARTA (cioè che vanno in progressione oltre i 12 mesi di trattamento), quelli in cui utilizziamo docetaxel per la malattia metastatica de novo (quando, cioè, la malattia è ancora ormonosensibile) e quelli con PS scaduto. La scelta della prima linea del mCRPC diventa, perciò, fondamentale perché delinea quella che sarà la sequenza futura del nostro paziente. Inoltre, non va dimenticato che esistono alcuni casi selezionati in cui cabazitaxel può essere più utile in seconda linea (dopo docetaxel) anziché in terza: in particolare, i pazienti in rapida progressione a docetaxel e in quelli sintomatici.

Giovanni Mansueto
UOC Oncologia
Ospedale F. Spaziani, Frosinone

BIBLIOGRAFIA
1. Morris MJ, Heller G, Bryce AH et al: Alliance A031201: A phase III trial of enzalutamide (ENZ) versus enzalutamide, abiraterone, and prednisone (ENZ/AAP) for metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC). Proc ASCO Genitourinary 2019, abstract 5008.
2. deWit R, DeBono J, Sternberg CN et al: Cabazitaxel versus Abiraterone or Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1911206
3. Oudard S, Fizazi K, Sengelov L et al: Cabazitaxel Versus Docetaxel As First-Line Therapy for Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Randomized Phase III Trial-FIRSTANA. J Clin Oncol 2017; 35 (28): 3189-3197
4. Eisenberger M, Hardy-Bessard AC, Kim CS et al: Phase III Study Comparing a Reduced Dose of Cabazitaxel (20 mg/m2) and the Currently Approved Dose (25 mg/m2) in Postdocetaxel Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer-PROSELICA. J Clin Oncol 2017; 35 (28): 3198-3206