Il trial clinico internazionale di fase 3 AMPLTUDE dimostra che l’aggiunta di niraparib ad abiraterone acetato + prednisone (AAP) può contribuire a rallentare la crescita tumorale nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione (mCSPC) con alterazioni del gene della riparazione della ricombinazione omologa (HRR). Questi risultati si aggiungono ai dati del precedente studio MAGNITUDE, che ha portato all’approvazione di niraparib con AAP per il mCRPC con alterazione HRR da parte della Food and Drug Administration (FDA). I risultati di AMPLITUDE sono stati presentati al meeting 2025 dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), in corso a Chicago.
“Il carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione è una malattia complessa, con risposte molto eterogenee alle terapie. Sebbene una combinazione di inibitori della pathway del recettore degli androgeni abbia migliorato la sopravvivenza, alcune alterazioni genomiche come quelle della via HRR, conferiscono una prognosi sfavorevole. Pertanto, sono ancora necessari trattamenti personalizzati per i pazienti i cui tumori presentano alterazioni HRR”, spiega l’autore principale dello studio, Gerhardt Attard del Cancer Institute dell’University College of London.
Circa 1 paziente su 4 con mCSPC presenta alterazioni nei geni HRR. Tra i geni HRR abbiamo BRCA1, BRCA2, CHEK2 e PALB2. La ricerca ha dimostrato che le persone affette da mCSPC con alterazioni dei geni HRR hanno ridotte possibilità di sopravvivenza e che la maggior parte dei pazienti con mCSPC finirà per sviluppare mCRPC. Per definizione, la mCSPC è una malattia allo stadio iniziale, in cui il tumore è ancora sensibile alla terapia ormonale. mentre la mCRPC è più avanzata in quanto il tumore diventa resistente a queste terapie. Le persone con mCRPC hanno spesso una prognosi infausta e una scarsa risposta al trattamento.
I risultati dello studio clinico MAGNITUDE hanno in precedenza dimostrato che il trattamento con l’inibitore di PARP niraparib in combinazione con l’AAP ha contribuito a rallentare la crescita del tumore nelle persone affette da mCRPC con alterazioni del gene HRR. Nello studio AMPLITUDE, i ricercatori volevano capire se gli stessi benefici di niraparib potessero essere riscontrati in persone con mCSPC. Lo studio ha arruolato 696 pazienti con mCSPC con alterazioni germinali o somatiche del gene HRR. L’età età mediana dei pazienti nello studio era di 68 anni. I pazienti non avevano ricevuto più di 6 mesi di trattamento con terapia di deprivazione androgenica (ADT). I pazienti idonei potevano anche aver ricevuto 6 o meno cicli di docetaxel e/o un trattamento con AAP per 45 giorni o meno, se il tumore metastatico si era diffuso al di fuori dei linfonodi.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere niraparib con AAP (348 pazienti) o AAP con un placebo (348 pazienti). Più della metà dei pazienti (55,6%) presentava alterazioni nei geni BRCA1 o BRCA2 e la maggior parte dei pazienti aveva anche tumori con caratteristiche aggressive. Ad un follow-up mediano di 30,8 mesi i ricercatori hanno riscontrato che niraparib ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS) rispetto al placebo. Nei pazienti che hanno ricevuto niraparib, la rPFS mediana non è stata raggiunta, mentre i pazienti che hanno ricevuto un placebo hanno avuto una rPFS mediana di 29,5 mesi. Complessivamente, niraparib ha ridotto il rischio di crescita del tumore del 37% rispetto al solo AAP in tutti i pazienti e del 48% nei sottogruppi di pazienti con mutazioni BRCA1 o BRCA2. L’intervallo di tempo prima del peggioramento dei sintomi è stato più lungo per i pazienti che hanno ricevuto niraparib rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo. I ricercatori hanno osservato una tendenza al miglioramento della sopravvivenza globale nel gruppo di niraparib. Tuttavia, questi dati sono ancora immaturi, in quanto non soddisfano ancora i criteri di significatività statistica.
“Questo studio sottolinea l’importanza dei test genetici germinali e somatici nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico al momento della diagnosi; mutazioni a carico del sistema della riparazione della ricombinazione omologa sono state identificate fino al 25% dei pazienti con malattia metastatica e questo studio dimostra che un intervento precoce con un inibitore di PARP può migliorare gli esiti. Mentre le combinazioni di nuove terapie ormonali e inibitori di PARP hanno già dimostrato di migliorare gli esiti nell’ambito della malattia resistente alla castrazione, questo è il primo studio che dimostra che l’aggiunta di un inibitore di PARP ad abiraterone può avere un ruolo nel contesto ormonosensibile dei pazienti con tumore alla prostata con deficit di riparazione della ricombinazione omologa”, ha dichiarato Bradley McGregor, Direttore della Clinical Research del Lank Center of Genitourinary Oncology al Dana Farber Cancer Institute.
