All’ASCO 2014 sono attesi i risultati di alcuni studi condotti nelle pazienti con carcinoma mammario nel setting adiuvante. Lo studio ALTTO (Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimisation study) è un trial internazionale di fase III che ha arruolato circa 8.400 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo (20% circa di tutte le neoplasie mammarie) sottoposte a chirurgia e che ha confrontato in adiuvante:
– Lapatinib (52 settimane) vs.
– Trastuzumab (52 settimane) vs.
– Trastuzumab seguito da lapatinib (trastuzumab per 12-18 settimane→ 6 settimane di interruzione→ lapatinib per 28-34 settimane) vs.
– Lapatinib e trastuzumab concomitanti (per 52 settimane).
Le pazienti sono state arruolate in accordo al disegno 1 (Figura 1) o al disegno 2 (2 e 2B, in base alle opzioni chemioterapiche) (Figura 2 e Figura 3) e randomizzate ad uno dei 4 regimi di trattamenti. Lo stato di positività di HER2 (IHC 3 e/o amplificato) è stato valutato in questo trial secondo le linee guida ASCO-CAP del 2007, recentemente riviste (Wolff AC, JCO 2013;31:3997-4013). L’endpoint primario dello studio è la DFS; gli endpoint secondari sono la OS, il TTR, il TTDR, la Safety e Tolerability, l’Incidenza di metastasi cerebrali.

Il 9 settembre 2011, l’Independent Data Monitoring Committee (IDMC), dopo la prima analisi ad interim pianificata, ha indicato che era improbabile che il braccio con solo lapatinib incontrasse i criteri prespecificati per dimostrare la non inferiorità rispetto al braccio solo trastuzumab in termini di DFS, dando indicazioni alla chiusura del braccio lapatinib. Le pazienti del braccio lapatinib hanno quindi interrotto il farmaco e discusso le opzioni di trattamento con il loro oncologo, mentre le pazienti arruolate negli altri tre bracci hanno continuato la terapia come pianificato.

I risultati dello studio ALLTO sono molto attesi per valutare il ruolo del doppio blocco di HER2 con lapatinib (un antiTK a doppia azione antiHER2 e anti-EGFR) e trastuzumab (un anticorpo monoclonale) somministrati in maniera sequenziale o concomitante per un anno rispetto al solo trastuzumab somministrato per un anno, trattamento che rappresenta ancora lo standard. Il tutto nell’attesa anche dei risultati dello studio APHINITY che ha invece valutato nel setting adiuvante HER2-positivo il doppio blocco di HER2 utilizzando due anticorpi monoclonali (trastuzumab e pertuzumab) rispetto al solo trastuzumab.

Sono inoltre attesi i risultati del SOFT (Figura 4) e del TEXT (Figura 5), due studi di fase III iniziati nel 2003 e condotti nelle donne in premenopausa  con carcinoma  mammario e recettori ormonali positivi per comprendere:

– il ruolo dell’antiaromatasico nelle donne trattate con soppressione ovarica,

– e il ruolo della soppressione ovarica aggiunta al tamoxifene.

Tra i criteri di inclusione erano previsti lo stato premenopausale (confermato dai livelli di estradiolo) e livelli di ER≥10% e/o PgR ≥10%.

Il  SOFT (Figura 4) ha randomizzato le pazienti a ricevere per 5 anni:

– tamoxifene da solo,

– oppure soppressione ovarica (OFS) + tamoxifene,

– oppure soppressione ovarica + exemestane.

La soppressione ovarica poteva prevedere l’utilizzo di triptorelin (3,75 mg/IM ogni 28 die) oppure l’ovariectomia chirurgica oppure l’irradiazione ovarica.

Il TEXT (Figura 5) ha randomizzato le pazienti a ricevere per 5 anni:

-soppressione ovarica (triptorelin) + tamoxifene ,

-oppure soppressione ovarica (triptorelin) + exemestane.

Nel 2011 il SOFT ed il TEXT avevano completato l’arruolamento (n=5.738 pazienti).  Sin dall’inizio era stata pianificata una analisi combinata del TEXT e dei due bracci del SOFT che confrontavano OFS + exemestane vs OFS + tamoxifene.

Nel SOFT l’età mediana delle pazienti arruolate (n=3.066) era 43 anni (11% <35 anni); il 35% aveva malattia N+; il 53% dei casi aveva ricevuto precedente chemioterapia neo/adiuvante. Nel TEXT l’età mediana delle pazienti arruolate (N=2.672) era 43 anni (9% < 35 anni); il 48% aveva malattia N+ e nel 60% dei casi era stata pianificata, alla randomizzazione, una chemioterapia adiuvante.

Le 5.738 pazienti arruolate risultarono avere una malattia a più basso rischio e con un minor tasso  di eventi per la DFS (endpoint primario) di quanto previsto inizialmente (1,7 per anno  vs 6% per anno nel TEXT ;2% per anno vs 8% per anno nel SOFT). Sarebbero quindi stati richiesti ulteriori anni aggiuntivi di follow up per raggiungere gli eventi previsti: 7 per il TEXT e 13 per il SOFT per arrivare ad osservare i 396 e i 783 eventi richiesti rispettivamente in questi studi, ad un follow up mediano di 10,5 anni per il TEXT e 15 anni per il SOFT. Per questo motivo e per dare risposte ai quesiti in tempi ragionevoli,  nel 2011 gli emendamenti ai protocolli hanno rivisto il timing delle analisi,  che è diventato “time-driven” più che “event-driven”, con un cut-off dei dati pianificato a fine 2013, quando il follow up mediano sarebbe stato di almeno 6 anni per il TEXT e di 5 anni per il SOFT. E negli emendamenti sono stati rivisti anche i piani di analisi (Regan MM, Breast 2013; 22:1094-1100).

All’ASCO 2014 sono attesi con molto interesse i risultati dell’analisi  combinata, pianificata, del SOFT e del TEXT, che  confronta le pazienti  trattate con soppressione ovarica + exemestane  e  le pazienti trattate con soppressione ovarica + tamoxifene (Figura 6-A).

Lo studio austriaco ABCSG-12 (Gnant M, NEJM 2009; 360:679-91) non aveva infatti evidenziato differenze tra goserelin+anastrozolo  e goserelin+ tamoxifene in 1.803 donne in premenopausa con carcinoma mammario stadio I-II e recettori ormonali positivi. Questo studio fattoriale 2×2 aveva effettuato, oltre alla randomizzazione acido zoledronico vs niente, anche la randomizzazione tra goserelin+ anastrozolo x 3 anni vs goserelin + tamoxifene x 3 anni per affrontare proprio il quesito del ruolo dell’antiaromatasico in aggiunta all’LH-RHa in premenopausa. Il trial non aveva dimostrato differenze tra goserelin + anastrozolo vs goserelin + tamoxifen in DFS  (HR=1,10; 95%CI 0,78-2,53; p=0,59) né in recurrence-free survival (HR=1,11) né in overall survival (HR=1,80), ma va sottolineato come il numero di eventi in ciascun braccio sia stato veramente basso sia per la DFS (72 vs 65) sia per la OS (27 vs 15 decessi). I risultati dell’analisi combinata del SOFT e TEXT potrebbero quindi fornire informazioni veramente utili per la pratica clinica circa il ruolo dell’aggiunta dell’antiaromatasico alla soppressione ovarica in premenopausa rispetto al tamoxifene + soppressione ovarica. Lo studio austriaco non aveva inoltre fornito risposta circa la durata ottimale dell’LH-RHa (la durata di 3 anni del Goserelin, estremamente variabile nei vari studi tra 2 e 5 anni, era stata scelta in questo trial sulla base dei risultati del precedente studio austriaco ABCSG-5: Jakesz R, JCO 2002;20:4621-7).

Per quanto riguarda l’altro quesito importante per la pratica clinica, relativo al ruolo della soppressione ovarica aggiunta al tamoxifene nelle pazienti in premenopausa con carcinoma mammario e recettori ormonali positivi, dobbiamo aspettare i risultati  dell’analisi derivante dal SOFT che valuterà l’unico confronto di OFS + tamoxifene vs tamoxifene da solo (ad un follow up mediano di 5 anni). I risultati di questo confronto sono attesi per fine 2014 (Figura 6-B).

Stefania Gori
Direttore UOC Oncologia Medica
Ospedale Sacro Cuore – Don Calabria
Negrar (VR)