In occasione del Gastrointestinal Cancers Symposium dell’American Society of Clinical Oncology di San Francisco, l’ASCO ha pubblicato sul Journal of Clinical Oncology un aggiornamento delle linee guida sul trattamento del carcinoma gastroesofageo avanzato. L’update recepisce i più recenti sviluppi nell’ambito dell’immunoterapia e delle terapie a bersaglio molecolare, con particolare attenzione alla prima linea, già oggetto di revisione nel 2023. Secondo Manish A. Shah, co-chair della guideline, la necessità di un nuovo aggiornamento a distanza ravvicinata riflette il ritmo sostenuto della ricerca clinica in questo setting. Per oltre vent’anni, ricorda Shah, la chemioterapia è stata l’unica opzione disponibile; dall’introduzione di trastuzumab nel 2010, il panorama terapeutico si è progressivamente arricchito, modificando in modo sostanziale l’approccio clinico.

Uno dei cambiamenti più significativi riguarda la raccomandazione di eseguire precocemente i test predittivi nei pazienti con adenocarcinoma gastroesofageo. Le linee guida indicano la necessità di valutare fin dall’inizio l’espressione di PD-L1, lo stato di mismatch repair o MSI, HER2 e la claudina 18.2 (CLDN18.2). I risultati dovrebbero essere disponibili il prima possibile per orientare le decisioni terapeutiche. Allo stesso tempo, viene sottolineato che non è opportuno ritardare l’avvio del trattamento in attesa degli esiti: in presenza di una malattia aggressiva è preferibile iniziare la chemioterapia e integrare successivamente la componente guidata dal biomarcatore. Tra le novità più rilevanti vi è l’inclusione di zolbetuximab, anticorpo monoclonale diretto contro CLDN18.2. La raccomandazione riguarda pazienti con adenocarcinoma gastroesofageo HER2-negativo, positivi per CLDN18.2 e con PD-L1 inferiore all’1%. L’indicazione si basa sui risultati degli studi di fase III SPOTLIGHT e GLOW, nei quali l’aggiunta di zolbetuximab alla chemioterapia ha determinato un miglioramento significativo sia della sopravvivenza globale (HR 0,78) sia della sopravvivenza libera da progressione (HR 0,71) rispetto alla sola chemioterapia. Per quanto riguarda i pazienti con PD-L1 ≥ 1, l’aggiornamento conferma la raccomandazione di associare alla chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino un inibitore di PD-1. Le opzioni includono pembrolizumab, nivolumab e tislelizumab, quest’ultimo approvato alla fine del 2024 per il trattamento in prima linea dei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea HER2-negativo e PD-L1 positivo.
Un’area di particolare complessità riguarda i casi di doppia positività, ad esempio pazienti che risultino sia PD-L1 positivi sia CLDN18.2 positivi. In queste situazioni, secondo Lakshmi Rajdev, co-chair del panel, la scelta terapeutica richiede una discussione condivisa con il paziente, considerando il livello di espressione dei biomarcatori, il profilo di tossicità dei trattamenti disponibili, il carico sintomatologico e il potenziale beneficio clinico. Studi in corso stanno valutando se combinazioni di immunoterapia e inibitori di claudina possano offrire un vantaggio in questo sottogruppo.

Figura 1: Sintesi dei risultati (da: J Clin Oncol 0, JCO-25-02958 – DOI:10.1200/JCO-25-02958)

L’aggiornamento fornisce inoltre chiarimenti sulla misurazione dell’espressione di PD-L1. Vengono riconosciuti due sistemi, il TAP score (Tumor Area Positivity), basato sulla stima visiva dell’area tumorale positiva, e il CPS (Combined Positive Score), calcolato come rapporto tra cellule positive per PD-L1 e cellule tumorali vitali moltiplicato per cento. I due metodi mostrano una buona concordanza ai principali cut-off e risultano associati a esiti sovrapponibili in termini di sopravvivenza globale e libera da progressione, sostenendone l’impiego nella pratica clinica. Infine, il documento segnala che ulteriori aggiornamenti potrebbero essere necessari a breve. Al simposio ASCO GI 2026 sono stati infatti presentati i risultati dello studio di fase III HERIZON-GEA-01, che ha evidenziato un miglioramento significativo della PFS con zanidatamab in combinazione con chemioterapia, con o senza tislelizumab, nei pazienti HER2-positivi metastatici.

Nel complesso, l’aggiornamento ASCO conferma che il carcinoma gastroesofageo avanzato è oggi una malattia sempre più stratificata sul piano molecolare. La tempestività dei test, la corretta interpretazione dei biomarcatori e la capacità di integrare target therapy e immunoterapia diventano elementi centrali nella definizione della strategia di prima linea, in un contesto di innovazione rapida e continua.