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ASCO 2021: profilo di sicurezza delle ossa diverso fra inibitori dell’aromatasi steroidei e non steroidei

Redazione By 13 Ottobre 2021No Comments
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Il ruolo degli inibitori dell’aromatasi (AI) nel trattamento del tumore della mammella si è oggi molto ampliato dalla loro introduzione, a metà degli anni Novanta. Gli inibitori dell’aromatasi bloccano la biosintesi degli estrogeni inibendo l’enzima aromatasi, prevenendo così la progressione del tumore. Possono essere divisi in due gruppi principali: AI steroidei o SAI e AI non steroidei o NSAI. Inoltre, a seconda della data del loro sviluppo clinico, sono classificati come inibitori di prima, seconda e terza generazione. I tre AI di terza generazione disponibili sono anastrozolo, letrozolo ed exemestane. I primi due sono classificati come NSAI reversibili, mentre l’exemestane è un SAI irreversibile.

Al recente meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) un gruppo di ricercatori cinesi ha presentato una network meta-analisi (NMA)5 per confrontare l’incidenza di eventi avversi a carico delle ossa tra i pazienti trattati con AI steroidei e non steroidei. Sono stati inclusi 15 studi che riportavano 6 diversi endpoint correlati alle ossa. I risultati della NMA suggeriscono che gli eventi avversi correlati alle ossa potrebbero essere minori nelle pazienti con BC precoce trattate con exemestane rispetto agli AI non steroidei, anastrozolo e letrozolo, Nello studio il trattamento con exemestane ha portato a una minore incidenza di dolore osseo (OR Vs anastrozolo e letrozolo: 0,59, p=0,63; 0,54, p=0,75), episodi di frattura (OR Vs anastrozolo e letrozolo: 0,84, p=0,41; 0,85, p=0,73), rigidità articolare (OR Vs anastrozolo: 0,55, p=0,73) e osteoporosi (OR Vs anastrozolo e letrozolo: 0,86, p=0,41; 0,74, p=0,29) rispetto a letrozolo e anastrozolo. Anche la riduzione della densità minerale ossea è stata minore con exemestane rispetto ad anastrozolo (riduzione media nell’anca: 1,08; colonna lombare: 1,34).

Exemestane ha quindi un effetto detrimentale sul tessuto osseo significativamente meno spiccato degli NSAI come anastrozolo e letrozolo? Certamente i dati di questo recente lavoro fanno maggiore chiarezza e si sommano ad una serie di evidenze che in passato hanno dato alcuni indizi nella stessa direzione.

È il 2013 quando Paul E. Goss pubblica i risultati1 dello studio MA.27 che mette a confronto il trattamento con exemestane e anastrozolo in pazienti con tumore della mammella. Ad un follow up di 4 anni, le pazienti trattate con exemestante riportavano significativamente meno nuove diagnosi di osteoporosi rispetto alle pazienti trattate con anastrozolo (1.171 pazienti [31%] contro 1.304 pazienti [35%]; p<0·001). Alla luce di questi dati interessanti è stato fatto uno studio complementare, MA27B, per capire se i cambiamenti della densità minerale ossea erano diversi tra i due gruppi. Gli effetti degli AI sulla densità minerale ossea a 2 anni non differivano significativamente tra le pazienti trattate con exemestane o anastrozolo. Tuttavia, in linea con quanto osservato nello studio MA27, si è osservata una minore perdita di densità minerale ossea nell’anca per i pazienti con T-scores basali -2,0 o superiore che assumevano exemestane dopo 1 anno. Inoltre, sempre tra le pazienti con T score -2,0 o superiore, un numero minore di donne che hanno assunto exemestane (20/138, 14,5%) vs anastrozolo (29/141, 20,6%), ha iniziato un trattamento con bisfosfonati entro due anni (p=0,21).

Il razionale biologico di questo minor impatto di exemestane sul deterioramento osseo potrebbe essere dovuto alla sua struttura steroidea. Paul E. Goss già nel 2006 ipotizzava2 che i SAI come exemestane, grazie alla loro somiglianza strutturale con i precursori degli androgeni, noti per aumentare la formazione ossea piuttosto che diminuire il riassorbimento osseo, possano essere più protettivi per l’osso rispetto ai loro omologhi non steroidei. A supporto di tale ipotesi, Martinetti et al. hanno dimostrato3 che exemestane ad 8 settimane ha effetti positivi sui livelli di BAP, marker di formazione ossea, e non ha effetti significativi sui livelli di CTX, marker di riassorbimento osseo così come Goss et al hanno riportato in uno studio condotto in donne sane in post-menopausa4 che exemestane è stato l’unico ad incrementare la concentrazione plasmatica dei marcatori di formazione ossea, PINP e BAP, alla settimana 24 rispetto al placebo.

Alla luce della network meta-analisi5 pubblicata ad ASCO 2021 e delle diverse evidenze correlate, sembrerebbe che exemestane rispetto a letrozolo e anastrozolo abbia un minor impatto sul deterioramento osseo e determini un minor numero di eventi avversi correlati alle ossa come dolore osseo, rigidità articolare. Ulteriori studi head to head sono necessari per sostenere tale osservazione.

BIBLIOGRAFIA
1. Goss PE et al. Exemestane versus anastrozole in postmenopausal women with early breast cancer: NCIC CTG MA. 27—a randomized controlled phase III trial. Journal of clinical oncology 2013;31.11:1398
2. Chien AJ, Paul E. Goss. Aromatase Inhibitors and Bone Health in Women With Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology 2006;33:5305-5312 DOI: 10.1200/JCO.2006.07.538224
3. Martinetti A, Zilembo N, Ferrari L et al. Bone turnover markers and insulin-like growtn factor components in metastatic breast cancer: Results from a randomised trial of exemestane vs megestrol acetate. Anticancer Res 2003;23:3485-3491.
4. Goss PE, Hadji P, Subar M, Abreu P, Thomsen T, Bochita JB. Effects of steroidal and nonsteroidal aromatase inhibitors on markers of bone turnover in healthy postmenopausal women. Breast Cancer Research 2007;9:R52 doi:10.1186/bcr1757
5. Chen S, Lan B, Lv D, Ma F. Bone safety profile of steroidal aromatase inhibitor in comparison to non-steroidal aromatase inhibitors in postmenopausal women with breast cancer: A network meta-analysis. Abstract #527, ASCO 2021 J Clin Oncol 2021;39(suppl 15) DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.527