Nei pazienti con carcinoma prostatico avanzato, darolutamide sembra preservare maggiormente memoria e funzioni cognitive rispetto a enzalutamide. È quanto emerge dallo studio randomizzato di fase 2 ARACOG, primo confronto diretto tra i due inibitori della via del recettore androgenico (ARPI) focalizzato sugli effetti cognitivi come endpoint primario, presentato al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), in corso a Chicago.
Entrambi i farmaci rappresentano standard terapeutici consolidati nelle forme avanzate di tumore della prostata e hanno mostrato efficacia nel controllo di malattia e nel miglioramento della sopravvivenza. Tuttavia, negli ultimi anni era emerso il sospetto che enzalutamide potesse essere associato più frequentemente a eventi neurologici, come cadute o crisi epilettiche, probabilmente per una maggiore capacità di attraversare la barriera emato-encefalica. Darolutamide, al contrario, penetra meno nel sistema nervoso centrale.
“Darolutamide ed enzalutamide sono trattamenti ampiamente utilizzati ed efficaci nel carcinoma prostatico avanzato, ma potrebbero differire per il loro impatto sulla funzione cognitiva”, sostiene Samuel U. Takvorian dell’Abramson Cancer Center. “Gli uomini trattati con darolutamide hanno mostrato un minore declino cognitivo rispetto a quelli trattati con enzalutamide. Questo potrebbe offrire un’opzione favorevole per preservare la salute cognitiva nei pazienti con carcinoma prostatico avanzato”.
Lo studio ha arruolato 111 statunitensi maschi con carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico (nmCRPC), resistente alla castrazione metastatico (mCRPC) o metastatico ormono-sensibile (mHSPC). L’età mediana era di 71 anni. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere darolutamide o enzalutamide e sottoposti a una batteria di cinque test neurocognitivi computerizzati (CANTAB) prima del trattamento e dopo 12 e 24 settimane. L’analisi, disponibile per 95 pazienti, ha mostrato che il peggioramento cognitivo era significativamente inferiore nel gruppo trattato con darolutamide. Considerando il test con la maggiore variazione rispetto al basale, il declino osservato è stato del 15,8% con darolutamide contro il 36,1% con enzalutamide. Un elemento interessante riguarda anche il cosiddetto “learning effect”: i pazienti trattati con darolutamide tendevano a migliorare progressivamente le proprie performance ai test, probabilmente grazie alla familiarità acquisita con le prove, mentre questo fenomeno non è stato osservato nel gruppo enzalutamide. Nel protocollo era inoltre previsto il passaggio da un farmaco all’altro in caso di effetti cognitivi o neurologici rilevanti. Sebbene il numero di pazienti eleggibili allo shift fosse simile nei due gruppi, soltanto pazienti in terapia con enzalutamide hanno effettivamente scelto di passare a darolutamide: 23 casi complessivi, prevalentemente per peggioramento delle funzioni cognitive, documentato dai test o riferito direttamente dai pazienti.
“È il primo confronto randomizzato in pazienti americani che valuta direttamente gli effetti cognitivi di enzalutamide e darolutamide”, ha sottolineato Alicia Morgans del Dana-Farber Cancer Institute. “I due farmaci sembrano avere efficacia simile nel controllo del carcinoma prostatico. Sapere però che possono differire sul piano cognitivo potrebbe influenzare la scelta terapeutica del clinico quando entrambe le opzioni sono disponibili”. I ricercatori continueranno ora il follow-up fino a 48 settimane per valutare gli effetti a più lungo termine su memoria e capacità cognitive e stanno esplorando anche possibili fattori genetici associati a una maggiore vulnerabilità al declino cognitivo.
Fonte: J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 16; abstr 5005)
