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Adagrasib nel tumore del polmone, i dati del trial KRYSTAL-12

A cura di David Frati By 1 Giugno 2024No Comments
Congressi

Nello studio di fase 3 KRYSTAL-12, Adagrasib (ADA) ha dimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della PFS e dell’ORR rispetto a DOCE nei pazienti con NSCLC KRASG12C mutato precedentemente trattati. I risultati sono stati presentati al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), in corso a Chicago.

ADA è un potente inibitore covalente di KRASG12C con proprietà favorevoli quali lunga emivita (23 ore), farmacocinetica dose-dipendente e capacità di penetrare la barriera ematoencefalica. Nello studio di fase 1/2 KRYSTAL-1, ADA ha dimostrato risposte profonde e durature con una promettente PFS e OS in pazienti con NSCLC KRASG12C mutato precedentemente trattati. A Chicago è stata presentata l’analisi primaria di KRYSTAL-12 (NCT04685135), uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto, su ADA vs docetaxel (DOCE) in pazienti con NSCLC KRASG12C-mutato localmente avanzato o metastatico che avevano precedentemente ricevuto una chemioterapia a base di platino, in concomitanza o in sequenza con la terapia anti-PD-(L)1.

Pazienti con NSCLC KRASG12C-mutato localmente avanzato o metastatico precedentemente trattati con chemioterapia a base di platino e terapia anti-PD-(L)1, sono stati randomizzati 2:1 (stratificati per regione [non Asia-Pacifico vs Asia-Pacifico] e chemioimmunoterapia sequenziale vs concomitante) a ricevere ADA (600 mg BID per via orale; formulazione in compresse) o DOCE (75 mg/m2 Q3W IV), con la possibilità di passare ad ADA in caso di progressione della malattia (valutata da una revisione centrale indipendente in cieco in tempo reale [BICR]). Non è stato richiesto alcun periodo di washout tra la precedente terapia anti-PD-(L)1 e il trattamento di studio. L’endpoint primario era la PFS valutata secondo BICR in base a RECIST v1.1. Gli endpoint secondari comprendevano ORR secondo BICR, durata della risposta (DOR), OS, tasso di OS a 1 anno e sicurezza.

In totale, 301 pazienti sono stati randomizzati ad ADA e 152 a DOCE. Le caratteristiche basali erano generalmente simili tra i bracci di trattamento. Con un follow-up mediano di 9,4 mesi (data cutoff 31 dicembre 2023), l’endpoint primario della PFS è risultato significativamente migliore con ADA rispetto a DOCE (HR 0,58 [95% CI, 0,45-0,76]; P< 0,0001; PFS mediana 5,49 vs 3,84 mesi). Anche l'ORR secondo BICR è stato significativamente più alto con ADA rispetto a DOCE (31,9% [95% CI, 26,7-37,5] vs 9,2% [95% CI, 5,1-15,0]; odds ratio 4,68 [95% CI, 2,56-8,56]; P< 0,0001); la DOR mediana è stata rispettivamente di 8,31 (95% CI, 6,05-10,35) vs 5,36 (95% CI, 2,86-8,54) mo. Eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) sono stati riportati nel 94,0% dei pazienti trattati con ADA e nell'86,4% con DOCE; TRAE di grado ≥3 si sono verificati nel 47,0% e nel 45,7% dei pazienti, rispettivamente. Le TRAE hanno portato all'interruzione di ADA nel 7,7% dei pazienti e di DOCE nel 14,3%. Saranno presentate ulteriori analisi di efficacia e sicurezza, comprese quelle per sottogruppi. Nello studio di fase 3 KRYSTAL-12, ADA ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente significativo della PFS e dell'ORR rispetto a DOCE nei pazienti con NSCLC KRASG12C-mutato precedentemente trattati. Il profilo di sicurezza di ADA è risultato coerente con le precedenti segnalazioni e senza nuovi segnali di sicurezza. Questi risultati supportano ulteriormente ADA come opzione terapeutica efficace in questo setting. Tony S. K. Mok et al. KRYSTAL-12: Phase 3 study of adagrasib versus docetaxel in patients with previously treated advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring a KRASG12C mutation. Abstract #LBA8509, ASCO 2024.